Jak organizm utrzymuje równowagę między obroną, a autodestrukcją? Odpowiedź na miarę Nobla

System immunologiczny jest potężnym mechanizmem, który dba o bezpieczeństwo naszego organizmu. Komórki tego układu są w stanie zabijać bakterie, grzyby, wirusy i pasożyty, które dostaną się do naszego ustroju, a także unicestwiać komórki nowotworowe. 

Za reakcję układu odpornościowego odpowiada skomplikowana siatka powiązań molekularnych, biochemicznych i komórkowych. Jednak kluczowym pojęciem do zrozumienia zasady rządzącej tym mikrokosmosem jest antygen, czyli związek (zwykle białko), który ma zdolność łączenia się z receptorami komórek odpornościowych i przeciwciałami. 

Dlaczego układ odpornościowy nie atakuje własnych komórek

Antygeny to białka wirusowe lub bakteryjne, ale także niektóre własne białka organizmu. To właśnie antygeny stymulują reakcję układu odpornościowego, prokurują powstawanie przeciwciał i napływ limfocytów do miejsca infekcji. Dlaczego zatem system immunologiczny nie atakuje własnego organizmu i własnych białek?

Wiadomo, że za zjawisko tej immunologicznej tolerancji odpowiada grasica – niewielki narząd zlokalizowany tuż za mostkiem, w którym dojrzewają limfocyty T (od łacińskiego słowa thymus, oznaczającego grasicę). Owe komórki dzięki receptorom na swojej powierzchni, niczym strażnicy, patrolują organizm, szukając antygenów – śladów infekcji.

Jednak niektóre z nich widzą wroga we własnych komórkach i rozpoznają białka organizmu jako antygeny, które koniecznie trzeba zniszczyć. W grasicy takie limfocyty są likwidowane, by nie doszło do uruchomienia reakcji autoimmunologicznej. 

O kluczowej roli grasicy przekonują eksperymenty wykonywane w latach 80. – szczurom i myszom po trzech dniach od narodzin wycinano grasice, co skutkowało atakiem układu odpornościowego wymierzonym w organizm. Pojawiało się autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, jajników czy żołądka. Zagadka na pozór rozwiązana.

Zamieszanie w immunologii wprowadził pierwszy z tegorocznych noblistów Japończyk Shimon Sakaguchi. Zaraz po studiach medycznych dołączył do laboratorium profesora Nishizuki, pod którego okiem wyrósł również inny japoński noblista – Shinya Yamanaka, odkrywca komórek macierzystych (Nagroda Nobla w 2012 r.). 

Badacze dowiedli, że podanie pozbawionym grasic myszom limfocytów T pobranych od zdrowych osobników chroniło te pierwsze przed rozwojem reakcji autozapalnej. Musiały zatem istnieć inne, niezależne od grasicy, mechanizmy broniące organizm przed autodestrukcją.

Po ponad dekadzie starań, w 1995 r., już jako główny badacz Sakaguchi opublikował pracę, w której scharakteryzował nowy rodzaj limfocytów – określonych jako T regulatorowe. Jeśli pomimo szczegółowej kontroli w grasicy po organizmie krążą takie limfocyty, które atakują własne narządy, wówczas działać zaczynają limfocyty T regulatorowe, swoista wewnętrzna policja hamująca reakcję. Co ciekawe, te wnioski nie zostały powszechnie przyjęte przez świat nauki.

Mniej więcej w tym samym czasie po drugiej stronie Pacyfiku dwoje naukowców – Mary Brunkow i Fred Ramsdell – dokonało przełomowego odkrycia, dopełniającego wyjaśnienia zagadki. Ale tu historia zaczyna się dużo wcześniej.

W latach 40. w jednym z laboratoriów w Tennessee, działającym w ramach Projektu Manhattan, zaobserwowano u myszy spontaniczną mutację, w wyniku której męskie osobniki miały łuskowatą skórę, rzadkie futro, powiększoną śledzionę i dożywały jedynie trzech miesięcy. Za objawy odpowiedzialne okazały się limfocyty i niekontrolowana reakcja autoimmunologiczna. 

Brunkow i Ramsdell, dzięki uporowi i mrówczej pracy, odnaleźli zmutowany gen foxp3, a mysią chorobę powiązali z występującym u ludzi, bardzo rzadkim zespołem IPEX, charakteryzującym się – podobnie jak u myszy – zmianami skórnymi, powiększoną śledzioną i licznymi chorobami z autoagresji.

Oba klocki układanki połączył Sakaguchi – gen foxp3 działa przede wszystkim w limfocytach T regulatorowych i odpowiada za ich prawidłowe funkcjonowanie. Ramsdell wraz z zespołem nieco później dowiedli zaś, że zmutowane myszy w ogóle nie posiadały limfocytów T regulatorowych. Zatem mutacja kluczowego genu upośledza kontrolę reakcji autoimmunologicznej.

Choć nagrodzone badania dotyczą głównie nauk podstawowych, to jednak mają niezwykłe znaczenie praktyczne. Szacuje się, że nawet 10 proc. populacji państw rozwiniętych choruje na przynajmniej jedną z około stu chorób autoimmunologicznych. 

Wśród nich jest cukrzyca typu 1, choroba Hashimoto, choroba Crohna i wiele innych. Ich częstość w wielu krajach z dekady na dekadę rośnie i mimo że dostępne są coraz skuteczniejsze leki, to całkowite wyleczenie pozostaje poza naszym zasięgiem. 

Być może odpowiedzią okażą się właśnie limfocyty T regulatorowe i umiejętne modyfikacje ich działania. Już teraz trwa około stu badań klinicznych dotyczących tej grupy komórek, w tym w obszarze onkologii i transplantologii.

Wyjaśnienie, w jaki sposób organizm tłumi potencjalne bunty układu odpornościowego przeciwko własnym narządom, jest ważne dla zrozumienia, dlaczego czasami się to nie udaje i autoimmunologiczne wojny domowe jednak wybuchają. Być może dokonania tegorocznych noblistów odkryją przed nami uniwersalny plan pokojowy.