Odwrotne szczepionki. Nowy pomysł na choroby autoimmunologiczne

Ludzie od tysięcy lat zdawali sobie sprawę z tego, że organizm człowieka potrafi zwalczać zagrożenia pochodzące z zewnątrz i wyciągać wnioski na przyszłość, jak sobie z nimi radzić. Na podstawie tych doświadczeń, w czasie starożytnych czy średniowiecznych epidemii, osoby, które przetrwały zakażenie, z większą pewnością opiekowały się kolejnymi chorymi, ponieważ wiedziały, że nie grozi im powtórna infekcja. 

Nie przychodziło wtedy nikomu jeszcze do głowy, że zagrożenie dla organizmu człowieka może czyhać w nim samym i objawiać się trudną do ujarzmienia autoagresją układu odpornościowego.

Na początku XX w. Niemiec Paul Ehrlich, jeden z ojców współczesnej immunologii i laureat Nagrody Nobla, ukuł termin horror autotoxicus, który jako pierwszy odnosił się do obserwowanych zaburzeń autoimmunologicznych. W kolejnych latach odkryto zjawiska alergii i anafilaksji, czyli nadmierną reakcję organizmu na kontakt z pewnymi substancjami, prowadzącą do powstania stanu zapalnego, czasem obejmującego całe ciało.

Już te zjawiska wskazywały na zdolność układu odpornościowego do samouszkodzenia. Jednak aż do lat 50. XX w. nie było powszechnie wiadomo, że odpowiedź immunologiczna może rozwinąć się nie tylko przeciwko obcym, ale także własnym komórkom. 

Swój czy obcy?

Przełomowych doświadczeń dokonał na Uniwersytecie w Buffalo student medycyny Noel Rose, razem ze swoim mentorem Ernestem Witebskym, będącym z kolei wychowankiem Ehrlicha. Rose wykazał, że u królików, którym wstrzyknięto ich własne białko pochodzące z tarczycy, wytworzyła się odpowiedź immunologiczna, która uszkadzała, a nawet całkowicie niszczyła tarczycę zwierząt. 

Były to pierwsze eksperymenty, które pokazały, że organizm jest zdolny do autoagresji. Wyniki jak na ówczesne czasy wydawały się tak nieprawdopodobne, że czasopisma naukowe odmówiły ich opublikowania. Dopiero kilka lat później, gdy brytyjscy naukowcy potwierdzili odkrycia immunologów z Buffalo, raporty z ich badań ukazały się drukiem. 

Podstawowym zadaniem układu odpornościowego jest dokonywanie rozróżnienia na poziomie komórkowym i molekularnym: „własny” czy „obcy”? Odbywa się to w każdej sekundzie naszego życia na podstawie oceny molekularnych znaczników – tzw. antygenów, obecnych na powierzchni komórek, które są rozpoznawane przez znajdujące się w krwi oraz w tkankach komórki układu odpornościowego, za pomocą specjalnych receptorów powierzchniowych. 

Jeżeli dojdzie do rozpoznania jako „obcy”, to w kolejnym etapie zachodzi weryfikacja: „wróg” czy „przyjaciel”. W naszym organizmie żyją w końcu miliardy przyjaznych bakterii, które muszą zostać odróżnione od tych potencjalnie chorobotwórczych. Kiedy ten subtelny balans wewnątrz organizmu zostaje zaburzony i komórki odpornościowe błędnie rozpoznają własne komórki jako obce, może rozwinąć się jedna z chorób autoimmunologicznych. Mechanizm ich powstawania biolodzy zaczęli poznawać w latach 80. XX w. Od tego czasu zidentyfikowano ponad 80 różnych zaburzeń o podłożu autoimmunologicznym.

W latach 90. Noel Rose, znany nam już prekursor badań nad chorobami autoimmunologicznymi, w wywiadzie dla „Washington Post” zaliczył je do wielkiej trójki największych zagrożeń dla ludzkości: obok nowotworów i chorób kardiologicznych.

Dziś wiemy, że choroby autoimmunologiczne mogą być dziedziczone genetycznie, a także rozwijać się wskutek infekcji lub pod wpływem czynników środowiskowych, np. takich jak stres. Niektóre wymagają obecności kilku z tych czynników jednocześnie. Obecnie jest już jasne, że właściwie każda komórka, tkanka lub organ mogą stać się celem ataku rozregulowanego układu immunologicznego. 

Uzbrojeni po pachy

Układ odpornościowy składa się z kilku rodzajów wyspecjalizowanych komórek, takich jak limfocyty B czy T (różniących się m.in. miejscem powstawania i mechanizmem działania) czy komórki żerne, a także z narządów, takich jak grasica czy węzły chłonne, które zawiadują działaniem całego systemu odpornościowego.

Limfocyty B produkują przeciwciała przeciwko „obcym” antygenom, które zagrażają organizmowi. Komórki te powstają i dojrzewają w szpiku kostnym i tam uczą się, jak odróżniać „wrogów” od „przyjaciół”, a także tego, by nie reagować na własne tkanki organizmu – co biolodzy nazywają tolerancją. Może się jednak zdarzyć, że nieprawidłowo funkcjonujące limfocyty B uznają komórki własnego ciała jako „obce”. Wówczas wyprodukują autoprzeciwciała, skierowane przeciwko własnym antygenom (autoantygenom).

Rozwój chorób autoimmunologicznych wskazuje na nieefektywną tolerancję, wywołaną np. błędami przy eliminacji nieprawidłowych limfocytów B, które wydostają się ze szpiku kostnego i stanowią zagrożenie dla własnych tkanek. Innym mechanizmem powstania autoagresji układu odpornościowego może być wymykająca się spod kontroli reakcja immunologiczna na antygeny bardzo podobne do autoantygenów. Przykładem takiej choroby jest gorączka reumatyczna. 

Choroby autoimmunologiczne występujące powszechnie w społeczeństwie to cukrzyca insulinozależna (zwana też cukrzycą typu I), toczeń rumieniowaty układowy, zapalenie tarczycy Hashimoto, choroba Gravesa-Basedowa tarczycy, celiakia czy reumatoidalne zapalenie stawów. Ogólnie można je podzielić na dwie większe podgrupy: wieloukładowe choroby autoimmunologiczne, w których autoprzeciwciała reagują z autoantygenami wielu komórek organizmu, oraz choroby specyficzne dla konkretnego narządu, w których autoprzeciwciała reagują z autoantygenami obecnymi na konkretnych komórkach specyficznych dla danego organu. Toczeń rumieniowaty układowy to przykład pierwszej podgrupy, jego efektem jest ogólnoustrojowy stan zapalny, natomiast cukrzyca typu I dotyka specyficznie komórek trzustki. 

Jedna dziesiąta populacji

Badania opublikowane na łamach czasopisma „The Lancet” w maju tego roku przez Nathalie Conrad i współpracowników potwierdzają, że choroby autoimmunologiczne są poważnym wyzwaniem dla społeczeństwa. Konsorcjum ekspertów w dziedzinie epidemiologii, biostatystyki, reumatologii, endokrynologii i immunologii z belgijskich i brytyjskich uczelni, m.in. w Leuven, Londynie, Glasgow czy Oksfordzie, połączyło siły, aby stworzyć aktualny obraz sytuacji, w której znajduje się medycyna w kontekście tych chorób. 

W przeprowadzonym badaniu wykorzystano bazę danych składającą się z 22 milionów anonimowych elektronicznych kart zdrowia pacjentów z Wielkiej Brytanii, z naciskiem na 19 najczęściej występujących chorób autoimmunologicznych. Badacze szukali głównie odpowiedzi na pytania, czy wzrasta liczba przypadków takich zaburzeń, kto jest na nie najbardziej narażony oraz w jaki sposób różne choroby immunologiczne mogą ze sobą współistnieć. 

Wyniki badań wskazują, że łącznie 19 analizowanych chorób dotyka około 10 proc. populacji, w tym bardziej narażone są kobiety (13 proc.) niż mężczyźni (7 proc.). To wyniki wyższe niż te, które sugerowały wcześniejsze analizy (od 3 do 9 proc.), obejmujące mniejsze zestawy danych. 

Z badań płyną jednak także pozytywne wnioski. W rozmowie z portalem Salon.com Nathalie Conrad stwierdziła, że w latach 2000-2019 w Wielkiej Brytanii średnia liczba nowych diagnoz chorób autoimmunologicznych na osobę wzrosła o 4 proc. – co nie jest wysokim wynikiem, biorąc pod uwagę postępy w diagnozie i wzrost świadomości na temat tych chorób. Nie powinniśmy więc mówić o epidemii chorób autoimmunologicznych – podkreśliła badaczka. 

Naukowcy zidentyfikowali także różnice społeczno-ekonomiczne, sezonowe oraz regionalne wśród niektórych chorób, które trudno przypisać jedynie różnicom genetycznym. Mogą one sugerować wpływ czynników ryzyka, takich jak palenie, otyłość lub stres. Badania potwierdziły także, że w niektórych przypadkach u pacjentów z jedną chorobą autoimmunologiczną prawdopodobieństwo rozwinięcia kolejnej jest większe niż w przypadku osoby bez wcześniejszych obciążeń. 

Jak wymazać pamięć

Walkę z chorobami autoimmunologicznymi utrudnia poziom złożoności naszego układu odpornościowego, w którym wiele typów komórek komunikuje się i koordynuje swoje działania przy pomocy sygnałów chemicznych, a następnie atakuje rozpoznanych intruzów przy pomocy szerokiego arsenału środków. W przypadku chorób zakaźnych mamy do dyspozycji jeden z najważniejszych wynalazków ludzkości – szczepionki. To one mają nauczyć układ odpornościowy, jak zapamiętywać niechcianych gości i skutecznie reagować na ich obecność. Jednak w przypadku chorób autoimmunologicznych to właśnie układ immunologiczny staje się zagrożeniem dla organizmu. Jak sprawić, by nim przestał być?

Rozwiązaniem musiałyby być „odwrotne szczepionki”, czyli takie zabiegi, które prowadziłyby do usunięcia pamięci układu odpornościowego dotyczącego konkretnego autoantygenu. Chociaż wymazanie pamięci immunologicznej byłoby niepożądane w przypadku chorób zakaźnych, to może powstrzymać reakcje autoimmunologiczne, jak te obserwowane w stwardnieniu rozsianym, cukrzycy typu I lub reumatoidalnym zapaleniu stawów, w których układ odpornościowy atakuje zdrowe tkanki człowieka.

Przez ponad 50 lat naukowcy starali się znaleźć sposób, by zapobiec tej wojnie wewnątrz organizmu, przywracając tolerancję na własne antygeny. Udało im się tego dokonać u zwierząt eksperymentalnych, np. u myszy z chorobą przypominającą stwardnienie rozsiane, zwaną eksperymentalnym autoimmunologicznym zapaleniem mózgu i rdzenia (EAE). Układ odpornościowy tych gryzoni atakuje osłonkę mielinową wokół nerwów, zaburzając w ten sposób przekaz sygnału. Wstrzykiwanie myszom fragmentów białka mieliny tworzącej osłonkę powodowało, że ich układ odpornościowy przestawał ją niszczyć. Jednak tego typu strategie wywołujące tolerancję na antygen, w tym wypadku mielinę, nie sprawdziły się u ludzi na tyle dobrze, by zostały zatwierdzone jako terapie. 

Zespół kierowany przez immunologów Jeffreya Hubbella i Andrew Tremaina oraz inżynier molekularną Rachel Wallece z Uniwersytetu w Chicago zainteresował się naturalnym mechanizmem występującym w wątrobie. Ten organ potrafi oznaczać cząsteczki pochodzące z uszkodzonych komórek etykietami „nie atakuj!”, aby w ten sposób zapobiec reakcjom autoimmunologicznym na komórki obumierające w organizmie w wyniku naturalnych procesów. Naukowcy spróbowali więc w podobny sposób oznakować autoantygeny powodujące reakcje układu odpornościowego. 

W artykule opublikowanym w „Nature Biomedical Engineering” we wrześniu tego roku badacze wykazali, że podanie gryzoniom „odwrotnej szczepionki”, złożonej z łańcucha cukrowego zawierającego fragment białka mielinowego, okazało się skuteczne przeciwko mysiemu EAE. Układ odpornościowy tych zwierząt przestał atakować mielinę, pozwalając nerwom na normalne funkcjonowanie i niwelując objawy chorobowe. 

Obecnie choroby autoimmunologiczne są zwykle leczone za pomocą terapii, które w znacznym stopniu wyłączają aktywność układu odpornościowego. Tego typu leczenie może być bardzo efektywne, ale równocześnie sprawia, że organizm staje się bezbronny w starciu z zewnętrznymi wrogami i nowotworami, co może dawać wiele skutków ubocznych. Leczenie za pomocą „odwrotnych szczepionek” dzięki swojej precyzji ma szansę być bardziej skuteczne i bezpieczniejsze dla pacjentów. 

Jak podkreślał w komunikacie prasowym wydanym przez Uniwersytet w Chicago Jeffrey Hubbell, jego zespołowi po raz pierwszy udało się wykazać, że to podejście może być pomocne nie tylko w zapobieganiu chorobom autoimmunologicznym, ale także w leczeniu trwającego stanu zapalnego – a więc już w przebiegu choroby. A to jest ważniejsze z perspektywy pacjentów.

Odwrócona przyszłość

Pomimo że wyniki nowych badań naukowców z Chicago są obiecujące, kolejne eksperymenty są konieczne, aby dopracować technologię, zanim będzie mogła znaleźć zastosowanie w ludzkich terapiach. Jednym z wyzwań jest na pewno ustalenie czasu ochronnego działania „odwrotnej szczepionki”, które w doświadczeniu na myszach utrzymywało się kilka tygodni – nie wiadomo, ile będzie trwało u ludzi. Kolejnym potencjalnym problemem jest to, że układ odpornościowy może odzyskać pamięć o autoantygenie, co może oznaczać, że będzie konieczna dawka przypominająca, jak w przypadku zwykłych szczepionek, np. przeciwko grypie czy Covid-19. Między innymi na te pytania będą musiały odpowiedzieć badania kliniczne. Trzeba pamiętać, że sukces osiągnięty w modelach zwierzęcych nie zawsze przekłada się na ludzi.

W przyszłości, żeby stworzyć „odwrotne szczepionki” jako terapie wycelowane w konkretne choroby autoimmunologiczne, naukowcy będą musieli zidentyfikować konkretny autoantygen, który wywołuje niepożądaną odpowiedź układu odpornościowego. W przypadku niektórych chorób, takich jak łuszczyca, w środowisku naukowym toczy się debata, czy można mówić o jednym konkretnym autoantygenie. Z kolei w przypadku stwardnienia rozsianego takich autoantygenów jest kilka, co mogłoby sugerować konieczność ujęcia ich wszystkich w preparacie. Kolejnym istotnym aspektem są duże różnice osobnicze w funkcjonowaniu układów odpornościowych różnych ludzi. Biorą się one nie tylko z podłoża genetycznego, ale także z wpływu środowiska i indywidualnych doświadczeń, jakie nabywają nasze komórki odpornościowe. 

Pomimo tych wyzwań, naukowcy patrzą w przyszłość z optymizmem. Na podstawie badań laboratoryjnych przeprowadzono już wstępne badania I fazy klinicznej „odwrotnych szczepionek” u osób cierpiących na celiakię – chorobę autoimmunologiczną obejmującą głównie jelita, związaną z nietolerancją glutenu. Z kolei badania pacjentów ze zdiagnozowanym stwardnieniem rozsianym są planowane w najbliższej przyszłości. Niedawne doniesienia ze świata nauki wskazują także na prace eksperymentalne nad szczepionkami opartymi o technologię mRNA, z sukcesem wypróbowaną w trakcie pandemii Covid-19, która może się również okazać pomocna w terapii niektórych chorób autoimmunologicznych.