Rozkoszny kaszel Chopina

Choć dziś mało kto pamięta, jak groźna i podstępna jest to choroba, szacuje się, że w ciągu ostatnich 2 tysięcy lat gruźlica była przyczyną zgonu ponad miliarda ludzi. Do zakażenia dochodzi, gdy bakteria prątka gruźlicy (­Mycobacterium tuberculosis) dostanie się do dróg oddechowych. Bakteria może unosić się w powietrzu przez długi czas, a jej źródłem jest prątkujący chory, który kaszląc, kichając i mówiąc, rozsiewa drobne krople wydzieliny z płuc. Gdy prątek dostanie się do pęcherzyków płucnych, ludzki układ immunologiczny próbuje stłamsić zakażenie jak najszybciej. Odpowiednie komórki pożerają więc bakterię (co ładniej nazywane jest fagocytozą), ale to nie robi na niej wrażenia i zupełnie nie przeszkadza w namnażaniu się wewnątrz komórki żernej.

W zainfekowanym płucu powstaje ognisko pierwotne, w którego centrum pojawia się martwica. Prątek znajdujący się w obrębie takiej martwiczej zmiany przejść może w stan uśpienia i obudzić się, gdy pojawi się właściwy moment – np. spadek odporności wywołany inną chorobą. U osób, których układ odpornościowy jest osłabiony (np. chorujący na AIDS), komórki wypełnione po brzegi prątkami mogą pękać, a bakterie rozsiewać się po całym organizmie i atakować właściwie wszystkie narządy. Co ważne, 90 proc. zarażonych nie będzie miało żadnych objawów, a jedynie latentną, uśpioną infekcję.

W ciepłej jaskini

Klinicznie gruźlicę dzieli się na pierwotną, gdy chory zostanie zarażony bakterią, i popierwotną, gdy uśpiony prątek znów się uaktywni albo nastąpi zakażenie innym szczepem. Zmiany w płucach prowadzą do duszności, kaszlu i odpluwania krwi, a różnorakie skutki rozwoju prątków w innych organach doprowadziły do powstania wielu nazw na tę chorobę. Jeszcze w połowie XX w. popularne było określenie suchoty pospolite, bo choroba „wysuszała” i wyniszczała pacjentów. Skrofuły to z kolei przestarzała nazwa na gruźlicę węzłów chłonnych. W Wielkiej Brytanii mówiono na nią „biała plaga” ze względu na bladość skóry chorych. Mogły się na niej pojawiać poważne zmiany – tuberkulidy i wypryski zołzowe. Gdy choroba atakowała kości i stawy kręgosłupa, u pacjentów obserwowano garb gruźliczy. Gdy zaś prątek rozsieje się drogą krwionośną po wielu organach, może dojść do gruźlicy prosówkowej – małe guzki obecne w narządach i na ich powierzchni przypominają rozsypane proso.

Niektóre choroby, jak COVID-19, są zupełnie nowe, inne, np. trąd i gruźlica, obecne są prawie od początku istnienia naszego gatunku, razem z nami migrują i ewoluują. Cristina Gutiérrez z paryskiego Instytutu Pasteura sugeruje, że bakterie z rodzaju ­Mycobacterium, wywołujące szereg chorób, m.in. trąd, mogły zarażać wczesnych hominidów już 3 miliony lat temu na terenie Afryki Wschodniej. Sam prątek gruźlicy, M. ­tuberculosis, miałby z kolei wydzielić się ok. 73 tys. lat p.n.e. – a przynajmniej na wtedy datuje się pojawienie się wspólnego przodka wszystkich znanych nauce szczepów tej bakterii.

Rebecca Chisholm z Uniwersytetu Nowej Południowej Walii w Australii wraz ze współpracownikami postawili hipotezę, że głównym czynnikiem, który pozwolił prątkowi gruźlicy rozprzestrzeniać się między ludźmi, było opanowanie ognia w okresie paleolitu. Nie dość, że ogień zaczął gromadzić duże grupy ludzi przy jednym palenisku, czyniąc bakterii dogodne warunki do zarażania kolejnych osobników, to jeszcze rozpalany najczęściej w jaskiniach mógł powodować przewlekłe zapalenie dróg oddechowych, co tylko ułatwiało prątkowi robotę.

Współczesne linie M. tuberculosis pojawiły się około 50 tys. lat p.n.e. Różnią się od starożytnych brakiem genu TbD1, co powoduje, że prątki, które z natury ­preferują dobrze napowietrzone miejsca, mogą dłużej wytrzymywać bez tlenu. Choroba pozostaje przez to dłużej aktywna i łatwiej się rozprzestrzenia, jest jednak również mniej zabójcza. Według badaczy to właśnie ta mutacja stoi za sukcesem współczesnych linii, które występują na wszystkich kontynentach. Gruźlica z choroby endemicznej stała się chorobą globalną.

Królewski dotyk

Bakterie, jak wszystkie organizmy, podlegają doborowi naturalnemu – zatem kluczową kwestią jest dla nich rozmnażanie się. Aby było efektywne, bakteria musi zarazić jak największą liczbę gospodarzy – wywołując jako skutek uboczny objawy choroby pomagające w rozprzestrzenianiu się. Te nie mogą być jednak zbyt gwałtowne, bo szybkie zlikwidowanie populacji gospodarzy spowodowałoby również zniknięcie populacji patogenu. Dlatego współczesne linie M. tuberculosis powodują mniej agresywną odpowiedź organizmu człowieka na infekcję i częściej przechodzą w formę latentną. Prątek gruźlicy w toku ewolucji nauczył się manipulować naszym układem immunologicznym i utrzymywać się przy życiu.

Wraz z rozwojem rolnictwa i osadnictwa gruźlica stawała się coraz powszechniejszą chorobą. Pierwsze pisemne dowody na jej istnienie w świadomości starożytnych społeczeństw pochodzą z Chin i Indii sprzed ponad 3 tys. lat. Wzmianki pojawiają się też w Starym Testamencie (PwP 28, 22). Gruźlica została opisana w starożytnej Grecji i Rzymie. Galen, lekarz cesarzy Marka Aureliusza i Kommodusa, podejmował się nawet terapii, jednak zalecane przez niego mleko, świeże powietrze i wycieczki morskie mogły nie być wystarczająco skuteczne.

Jedna ze średniowiecznych teorii mówiła, że gruźlica jest objawem „królewskiej złości”, a wyleczyć skrofuły może wyłącznie królewski dotyk. Taka magiczna metoda leczenia gruźlicy węzłów chłonnych była szczególnie popularna we Francji i Anglii. W obu krajach proces leczenia poddanych, niezależnie od ich przynależności do klasy społecznej ze względu na zapotrzebowanie, został sformalizowany. Ostatnim władcą, który leczył gruźlicę swoim dotykiem, był Karol X, król Francji do 1830 r.

Przełom w myśleniu o gruźlicy przyszedł w epoce Oświecenia. Brytyjski lekarz Benjamin Marten zasugerował, że chorobę miało roznosić mikroskopijnych rozmiarów żyjątko. Teoria ta nie była powszechnie akceptowana, aż do czasu odkrycia prątków w 1882 r. przez Roberta Kocha. Koch pobierał wycinek gruzełków z płuc zmarłych pacjentów. Część barwił odpowiednimi substancjami, by były lepiej widzialne w mikroskopie, a część wszczepiał pod skórę królików i świnek morskich. Opracował także technikę hodowli prątków in vitro. Fragmenty wszczepione pod skórę zwierząt po jakimś czasie tworzyły takie same gruzełki jak te obecne w płucach chorych. Materiał dowodowy był wystarczająco silny, by stwierdzić, że gruźlica to choroba zakaźna i to właśnie prątek, zwany wówczas lasecznikiem Kocha, odpowiada za infekcję.

Niemiecki naukowiec zajął się gruźlicą nie bez powodu. Choroba od XVIII w. stawała się jedną z głównych przyczyn zgonów w populacji zachodniego świata: przez cały XIX w. zabiła 25 proc. osób dorosłych w Europie. Atakując głównie osoby młode, zyskała nową nazwę – „złodziej młodości”. Chociaż Koch odkrył również bakterie cholery i wąglika, to właśnie za badania nad gruźlicą otrzymał w 1905 r. Nagrodę Nobla.

Lecznica doktora Brehmera

Wpływ szalejącej epidemii na społeczeństwo widoczny jest nie tylko w statystykach. Wprawdzie gruźlica przeważała w środowiskach miejskiej biedoty (marne warunki życia, wilgoć i głód sprzyjały rozwojowi jej aktywnej formy), była jednak chorobą pokonującą bariery klasowe. Na gruźlicę zapadli królowie Henryk VII i Ludwik XIII, a także Napoleon II i cesarz Brazylii Piotr I. Na suchoty zmarli kardynał Richelieu i Molière. Zaraza dopadła też malarzy (Delacroix, Gauguin) i pisarzy (Czechow czy Słowacki). O chorującym na gruźlicę Chopinie w ostatnich dniach jego życia jedna z francuskich dam miała powiedzieć „ach, jak on rozkosznie kaszle”. Taka romantyzacja nieuleczalnej choroby pojawiała się u wielu artystów. Lord Byron żałował nawet, że nie cierpi na suchoty, bowiem „wszystkie kobiety mówiłyby »widzisz tego biednego Byrona – jakże interesująco wygląda umierając«”, a Edgarowi Allanowi Poe jego żona wydała się piękna jak nigdy przedtem, gdy w trakcie obiadu zaatakował ją napad kaszlu: „złapała się za gardło i fala szkarłatnej krwi spłynęła po jej piersi (...) To uczyniło ją jeszcze bardziej eteryczną”.

Odkrycie przyczyny gruźlicy przez Kocha wcale nie zatrzymało jej mitologizacji przez sztukę. Powolna utrata zdrowia, osłabienie i krwioplucie – ten nieustępliwy marsz objawów po młodym i zdrowym wcześniej ciele wciąż był źródłem wielkiej artystycznej inspiracji. Sprzyjały temu wyjątkowe metody leczenia gruźlicy. W połowie XIX w. pośród różnych prób kuracji pojawiła się metoda młodego wówczas niemieckiego studenta botaniki Hermanna Brehmera, który przebywając na Śląsku, zachorował na gruźlicę. Po powrocie z wyprawy w Himalaje, gdzie kontynuował swoje badania, zauważył u siebie poprawę. W ten sposób zrodził się pomysł terapii sanatoryjnej.

Brehmer skończył medycynę i w 1854 r. w Görbersdorfie w Sudetach Środkowych otworzył pierwsze w Europie górskie sanatorium gruźlicze. Do wsi, znanej dziś jako Sokołowsko, przyjeżdżali chorzy z całego kontynentu. Dwie dekady wcześniej podobny ośrodek, choć nie w górach, a na przedmieściach Birmingham stworzył angielski lekarz George Bodington, który twierdził, że najsłuszniejszą terapią gruźlicy jest świeże powietrze i dobre jedzenie. Jego praca spotkała się jednak ze sporą krytyką i szybko zmienił zainteresowania. Lecznica dr. Brehmera zaś okazała się sukcesem i na jej podobieństwo stworzono sanatoria w Davos i innych wysokogórskich miejscowościach. Odosobnienie, mroźne powietrze, spacery, odpowiednia dieta i odpoczynek, ale też romanse, zabawy i wystawne bale – terapia sanatoryjna stała się dla zamożnych ważnym przeżyciem.

Piętno gruźlicy nie dotyczy jednak wyłącznie stylu życia i sztuki. Jej wpływ odkrywamy także w zmianach sekwencji DNA, głównie w europejskiej populacji. Pewien wariant genu TYK2, jeśli ktoś odziedziczy dwie jego kopie, odpowiada za wyższe ryzyko ciężkiego przebiegu gruźlicy. Gaspard Kerner oraz Lluis Quintana-Murci postanowili przebadać genomy ponad tysiąca Europejczyków, których szczątki pochodziły z różnych epok. Okazuje się, że nagły spadek występowania tego wariantu genu nastąpił około 3 tys. lat temu, co świadczy o dużym narażeniu na gruźlicę ówczesnej populacji Europy. Z czasem ten wariant w niej niemal zupełnie zanikł – jego nosiciele w końcu wymarli bezpotomnie.

Ewolucja prątka

Koch bezskutecznie próbował stworzyć lek na gruźlicę. Odkrył m.in. tuberkulinę, białko uzyskiwane z kolonii ­M. tuberculosis. Jednak jej skuteczność nie została potwierdzona i dziś służy jedynie w celach diagnostycznych. Nowa era w leczeniu gruźlicy zaczyna się wraz z pojawieniem się nowych antybiotyków. Pierwszym skutecznym wobec prątków gruźlicy okazała się streptomycyna, odkryta w 1944 r. w USA. Później pojawiły się również inne leki – izoniazyd i ryfampicyna. Już sama streptomycyna zredukowała śmiertelność w wyniku gruźlicy o 50 proc. Z około 75 na 100 tys. przypadków w 1950 r. śmiertelność spadła do 1 na 100 tys. w 1980 r.

Równoległa ewolucja – czyli koewolucja – człowieka i prątka gruźlicy powoduje, że nowe chemioterapeutyki nie staną się wybawieniem. Z każdym nowym lekiem pojawia się nań bakteryjna oporność. O prątkach niewrażliwych na działanie streptomycyny dwaj brytyjscy lekarze Denis Mitchison i John Crofton informowali już cztery lata po jej odkryciu.

Oporność na antybiotyki wśród bakterii występuje powszechnie. Najczęściej powstaje w wyniku mutacji genomu bakterii. W zależności od rodzaju antybiotyku, oporność może mieć różne mechanizmy. Zmiana może dotyczyć budowy ściany bakteryjnej, która przestaje przepuszczać lek do wnętrza, albo struktury enzymów, odgrywających ważną rolę w metabolizmie bakterii, w które antybiotyki są wycelowane. Istnieją również specjalne białka na powierzchni bakterii, które wypompowują niepożądane przez nią substancje. Dla bakterii antybiotyki są czynnikiem selekcyjnym – promują te szczepy, które posiadają gen oporności. Zatem stosowanie tych leków musi spowodować wzrost występowania form opornych. I to widoczne jest w badaniach.

Już w latach 60. XX w. częstość występowania takich szczepów wzrosła. WHO szacuje, że obecnie gruźlica wielolekooporna stanowi około 4 proc. wszystkich nowych przypadków gruźlicy. To wciąż nie tak dużo, jeśli porównamy z innymi bakteriami. M. tuberculosis nie ma zdolności poziomego transferu genów – prątek posiadający gen odporności może go przekazać wyłącznie swojemu potomstwu; w przypadku innych gatunków bakterii poszczególne mikroby mogą wymieniać się genami między sobą. Brak tej zdolności u prątka gruźlicy sprawia, że tempo rozprzestrzeniania się mutacji jest ograniczone. Ale to wcale nie oznacza, że sytuacja nie jest poważna. W krajach byłego ZSRR gruźlica wielolekooporna stanowi nawet 20 proc. nowych przypadków, a w 2007 r. w RPA pojawiło się ognisko gruźlicy o rozszerzonej lekooporności. Z 53 zakażonych osób zmarły 52.

Gruźlica mimo wszystko zdaje się doskwierać dziś ludzkości mniej niż kilkadziesiąt lat temu. Poza antybiotykami odpowiadają za to m.in. poprawa warunków sanitarnych oraz szczepienia. Wciąż powszechnie stosowana jest szczepionka BCG stworzona na początku ubiegłego wieku. Dwaj Francuzi Albert Calmette i Camille Guérin, zainspirowani szczepionką przeciwko ospie prawdziwej, postanowili wykorzystać bakterię, która wywołuje gruźlicę u bydła i za jej pomocą uodparniać na ludzką gruźlicę. W ciągu 13 lat wykonali prawie 240 hodowli bakteryjnych, by uzyskać jak najsłabszy i jak najmniej groźny dla człowieka szczep M. bovis. BCG to żywa, ale znacznie osłabiona (atenuowana) bakteria, której podanie zapewnia ochronę przed groźniejszymi szczepami. Pierwsze szczepienia zostały przeprowadzone równo sto lat temu.

Odporność wytrenowana

Współczesne badania mówią o ograniczonej skuteczności tej szczepionki u dorosłych, jednak jej ochronny wpływ u dzieci pozostaje znaczący. Przede wszystkim zmniejsza występowanie gruźliczego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, dlatego podawana jest jak najwcześniej po urodzeniu. Na świecie wykorzystuje się 100 milionów dawek BCG rocznie, głównie w krajach z wysokim ryzykiem infekcji gruźlicy, ale nie tylko. Wciąż obowiązkowa jest m.in. w Polsce, Portugalii, Estonii i Chorwacji.

Prątek jest jednak bakterią zupełnie niezwykłą, czego dowodem są również szczepionki. Efekty szczepień wykraczają daleko poza nabywanie odporności na gruźlicę. Kilkanaście lat temu ukazał się szereg prac, w których naukowcy zauważali, że w krajach Afryki Zachodniej śmiertelność wśród dzieci zaszczepionych preparatem BCG spadła o połowę. To znacznie przekraczało skutki nabycia odporności przeciwko M. ­tuberculosis. Dodatkowe efekty szczepionki wiąże się głównie ze spadkiem ryzyka sepsy i infekcji układu oddechowego oraz tzw. odpornością wytrenowaną. Jest to pojęcie całkiem nowe. Odporność ta polega na zmianach epigenetycznych, czyli niedotyczących samego zapisu genetycznego w DNA, a raczej polegających na chemicznym doklejaniu do DNA dodatkowych „etykietek”. Tego typu modyfikacja nie wpływa na „treść” danego genu, jednak może wpłynąć na to, czy będzie on odczytywany bardziej czy mniej intensywnie.

Jeśli gen oznaczony w ów epigenetyczny sposób ma związek z naszym układem odpornościowym, komórki naszego ciała staną się wówczas bardziej skore do szybkiego reagowania na każdy inny patogen, który pojawi się w organizmie. Ta „nieswoista pamięć immunologiczna” trwa jednak dużo krócej niż pamięć swoista (oparta na produkcji przeciwciał), która może utrzymywać się całe życie. Prątek obecny w szczepionce jest czynnikiem tak silnie modulującym układ odpornościowy, że z powodzeniem stosowany jest nawet w leczeniu raka pęcherza moczowego. Podanie szczepionki bezpośrednio do pęcherza wzmaga reakcję układu immunologicznego, który zaczyna atakować nowotwór.

Ten wpływ szczepionki przeciwko gruźlicy na układ immunologiczny był również rozważany jako przyczyna łagodniejszego przebiegu pandemii ­SARS-CoV-2 w krajach, gdzie wciąż jest ona obowiązkowa. Badania na ten temat jeszcze trwają, ale wstępne prace przeczą tej zależności.

Choć od czasu zidentyfikowania bakterii wywołującej gruźlicę poczyniliśmy wielkie kroki na drodze do jej opanowania, w niektórych rejonach świata, zwłaszcza objętych kryzysem humanitarnym i działaniami wojennymi, choroba wciąż sieje spustoszenie. Według danych Światowej Organizacji Zdrowia w 2019 r. zmarło na nią 1,7 mln osób, a zachorowało ponad 10 mln. W Europie liczba nowych przypadków w 2017 r. przekroczyła 250 tys., z czego większość dotyczy Rosji i krajów byłego ZSRR. Gruźlica nie została więc, wraz z górskimi sanatoriami i kuracją na mrozie, zamknięta na kartach powieści i podręczników historii. ©