Jak leczyć depresję. Nowe badania, stare mity

Minęło zaledwie 70 lat, odkąd skuteczne leczenie depresji stało się możliwe. W połowie XX wieku odkryto pozytywne działanie substancji, które stały się zaczątkiem dwóch grup wciąż stosowanych leków przeciwdepresyjnych. Wcześniejsze próby leczenia zaburzeń psychicznych obejmowały wywoływanie gorączki, drgawek czy długotrwałego snu, ale dotyczyły one przede wszystkim osób z ciężkimi zaburzeniami psychotycznymi, obejmującymi silne pobudzenie, halucynacje czy urojenia. W ich przypadku brak leczenia nie dawał szans na opuszczenie szpitala psychiatrycznego, który miał wyłącznie zapewnić bezpieczeństwo choremu i jego otoczeniu. Osoby cierpiące na depresję nie stanowiły palącego problemu dla służby zdrowia, a jedyną nadzieją na uwolnienie się od choroby były sesje na kozetce u psychoanalityka, dostępne tylko dla zamożnych elit.

Przypadkowe odkrycie

Początki farmakoterapii depresji odbiegają jednak od wyobrażenia, według którego duża grupa naukowców w białych laboratoryjnych fartuchach mozolnie pracuje nad zsyntetyzowaniem jak najskuteczniejszego leku na podstawie dobrze ugruntowanej teorii naukowej.

Tuż po tym, jak w zakładach francuskiego koncernu Rhône-Poulenc odkryto pierwszy lek przeciwpsychotyczny – chloropromazynę, która dała szansę wielu pacjentom na opuszczenie murów szpitali psychiatrycznych, inne firmy podjęły próbę opracowania substancji, która powtórzyłaby ten sukces kliniczny i biznesowy. Do konkurencji stanęła m.in. pewna szwajcarska firma; do udziału w badaniach klinicznych zaprosiła młodego lekarza Rolanda Kuhna. Wybrał on jedną z wielu przedstawionych mu substancji wyłącznie na podstawie jej struktury chemicznej i zaczął podawać swoim pacjentom. Szybko okazało się, że substancja ta nie łagodzi objawów psychotycznych, co dla zleceniodawców oznaczało koniec prób. Ale dla samego Kuhna był to zaledwie początek.

WYCIĄGANIE Z GŁĘBOKIEGO DOŁKA. ROZMOWA Z PROF. DOMINIKĄ DUDEK, PSYCHIATRĄ: Antydepresanty nie leczą frustracji z powodu utraty pracy czy problemów małżeńskich. Leczą jednak neurobiologiczne przyczyny ciężkich depresji >>>

Trudno powiedzieć, co nim kierowało, gdy podał tę substancję cierpiącym na depresję pacjentom, a potem zdecydował się wydłużyć o kilka dni terapię w stosunku do tej zaplanowanej dla pacjentów psychotycznych. Decyzje te okazały się strzałem w dziesiątkę. Stan pacjentów znacznie się poprawiał i wyglądało na to, że młody lekarz dokonał epokowego odkrycia. O dziwo, nie spotkało się to jednak z entuzjazmem ani firmy farmaceutycznej, z którą współpracował, ani środowiska naukowego, skoncentrowanego w owym czasie na leczeniu schizofrenii. Gdy wiele wskazywało na to, że odkrycie Kuhna pozostanie na zawsze w cieniu, nastąpił szczęśliwy zwrot akcji. Wyniki zainteresowały Roberta Boehringera, akcjonariusza firmy farmaceutycznej, który dostrzegł w nich nadzieję na pomoc swojej cierpiącej na ciężką depresję żonie. Rzeczywiście, jej stan znacznie się poprawił, a Boehringer przekonał władze firmy do zwrócenia uwagi na substancję, która niedługo później została wprowadzona na rynek jako imipramina.

Mniej więcej w tym samym czasie Nathan Kline odkrył, że inny specyfik, iproniazyd, który okazał się nieskuteczny w leczeniu gruźlicy, skutkował poprawą nastroju. Odkrycie tych skutecznych w walce z depresją leków dało impuls do badań nad tym, co dzieje się w mózgu chorego.

Chemiczna nierównowaga

Kiedy Kuhnowi udało się doprowadzić do wprowadzenia na rynek imipraminy, nie wiedziano jeszcze, w jaki sposób lek ten działa. Odzwierciedla to nazwa grupy pokrewnych substancji – leki trójpierścieniowe – która pochodzi od ich struktury chemicznej, a nie mechanizmu działania. Prowadzone następnie badania wykazały, że imipramina wpływa na poziom serotoniny i noradrenaliny, czyli dwóch substancji, zwanych monoaminami, które pełnią w mózgu funkcję neuroprzekaźników, czyli odpowiadają za komunikację między neuronami. Podobnie iproniazyd, którego przeciwdepresyjne właściwości odkrył Kline, wywoływał zwiększenie poziomu tych substancji, choć w odmienny sposób: hamował on działanie enzymu, który je rozkłada.

Obserwacje te przyczyniły się do sformułowania jeszcze w latach 60. monoaminowej hipotezy depresji, głoszącej, że za tę chorobę odpowiada obniżony poziom monoamin w mózgu, czyli noradrenaliny, serotoniny i dopaminy. Powstała także bardziej szczegółowa wersja tej hipotezy – hipoteza serotoninowa. Był to początek postrzegania depresji jako „zaburzonej równowagi neuroprzekaźników” czy „chemicznej nierównowagi” (ang. chemical imbalance), a te nieścisłe obrazy przeniknęły poza krąg specjalistów i zostały przyjęte jako ostateczna odpowiedź w kwestii biologicznej natury ­depresji.

Wraz z następnymi badaniami i rosnącą wiedzą naukowców na temat kolejnych aspektów działania mózgu w depresji zaczęto tę hipotezę kwestionować. Nie dlatego jednak, że nie wykazano związku między poziomem serotoniny a objawami depresji. W istocie liczne badania, zarówno na zwierzętach, jak i z udziałem ludzi, taki związek pokazywały. Błędem było myślenie, że ten jeden aspekt biochemii mózgu już wszystko wyjaśnia. Dalsze wysiłki badawcze nie dostarczyły nam dotąd jednoznacznej odpowiedzi na pytanie o przyczynę depresji – wciąż pokazują coraz bardziej złożoną naturę tej choroby.

Degradacja neuronów

Jedną z fascynujących własności mózgu jest jego zdolność do zmian – modyfikacji naszego neuronalnego okablowania – która stanowi podstawę uczenia się. Prowadzone od lat 90. badania pokazywały, że depresja wiąże się z istotnym zakłóceniem tego procesu. Tak narodziła się tzw. neurotroficzna hipoteza depresji.

Zaobserwowano m.in, że u ludzi depresja wiąże się ze zmniejszeniem poziomu czynników neurotroficznych, tzn. warunkujących przetrwanie i rozwój komórek nerwowych. Zmniejszeniu ulegają niektóre struktury mózgu, takie jak hipokamp, powiązany z pamięcią i uczeniem się, oraz obszary przedczołowe, odpowiadające za regulacje zachowania, emocji czy kontrolę poznawczą. Zwiększają się z kolei obszary podkorowe, w tym powiązane z odczuwaniem lęku ciało migdałowate.

Badania na gryzoniach pokazały z kolei, że silny bądź chroniczny stres skutkuje spadkiem czynników wzrostu w kluczowych obszarach mózgu i obumieraniem komórek mózgowych, co prowadzi do zmiany architektury istotnych obwodów mózgowych. Według hipotezy neurotroficznej proces ten stanowić ma przyczynę obserwowanych objawów depresji. Zarazem istotny i pocieszający jest fakt, że te neurodegeneracyjne zmiany mogą ulec odwróceniu pod wpływem skutecznego leczenia przeciwdepresyjnego.

Tym wszystkim zmianom budowy mózgu – jego struktur i neuronalnych połączeń – towarzyszy odmienny sposób jego działania wtedy, gdy angażujemy naszą uwagę, pamięć, stykamy się z czymś, co wzbudza nasze emocje, a także gdy myśli płyną swobodnie. Wskazuje to na odmienne postrzeganie i doświadczanie świata przez osoby w depresji.

Sygnał z trzewi

Zrozumienie neurobiologii depresji nie byłoby możliwe również bez uwzględnienia układu podwzgórze – przysadka – nadnercza, który prowadzi do wydzielania hormonu stresu: kortyzolu, a także zawiera mechanizm jego automatycznej regulacji.

W większości sytuacji stres jest adaptacyjną reakcją, która pozwala na efektywne działanie. Wpływa na system odpornościowy, reprodukcyjny, zdolności poznawcze i zachowanie. Ma więc znaczenie dla różnych aspektów naszego funkcjonowania. U większości osób w depresji ten kluczowy układ ulega rozregulowaniu, ponieważ odpowiednie receptory stają się niewrażliwe na wysyłane sygnały o zbyt wysokim poziomie kortyzolu. Prowadzi do to długotrwałego utrzymywania się jego zbyt wysokiego poziomu, a więc doświadczania chronicznego stresu.

A stres, oprócz wpływu na żywotność i rozwój komórek nerwowych, co powiązane jest z neurotroficzną hipotezą depresji, wpływa także na utrzymywanie się stanu zapalnego, będącego kolejnym ważnym graczem w obszarze neurobiologii depresji. Co istotne, niektóre białka zaangażowane w proces zapalny mogą wpływać na tzw. wychwyt zwrotny serotoniny (a więc zmieniać jej ilość w synapsach) i aktywować układ podwzgórze – przysadka – nadnercza, co pokazuje komplementarność proponowanych mechanizmów rozwoju depresji.

Badania pokazały także, że neutralizacja tych białek u gryzoni uodparnia je na szkodliwe działanie stresu. Trwające badania kliniczne z udziałem ludzi pokazują, że taka neutralizacja może stanowić skuteczny środek przeciwdepresyjny. A zatem hipoteza zapalna nie tylko pogłębia nasze zrozumienie depresji, ale może w niedługiej przyszłości doprowadzić do opracowania skutecznej farmakoterapii dla osób z depresją, której towarzyszy stan zapalny.

Całą sprawę jeszcze bardziej może komplikować fakt, że stan zapalny na poziomie mózgu może być skutkiem procesów zapalnych zachodzących w jelitach. Prowadzone intensywnie w ostatnich latach badania pokazują, że jelita osób chorujących na depresję są zamieszkiwane przez inne mikroorganizmy niż w przypadku osób zdrowych. Badania zaś, w których przeszczepiano myszom mikro­organizmy pobrane z próbek kału pochodzących od osób z depresją, sugerują, że zaburzenie tej tzw. mikrobioty jest raczej przyczyną niż skutkiem zachowań depresyjnych. Mikrobiota może ulegać zmianom pod wpływem stresu, nieprawidłowej diety, infekcji czy przyjmowanych antybiotyków. A ponieważ istnieją drogi komunikacji między jelitami a mózgiem, zapoczątkowany w nich stan zapalny może wpłynąć na mózg.

Historia rodzinna

Dziś wiemy zatem, że zmiany związane z depresją występują na wielu poziomach i nie da się ich sprowadzić do wpadającego w ucho hasła. Sięgają one od białek układu odpornościowego i czynników umożliwiających życie i rozwój komórek nerwowych, przez proces komunikacji między neuronami za pośrednictwem serotoniny i noradrenaliny, zmniejszoną objętość struktur neuronalnych, po zmianę w składzie mikroorganizmów zasiedlających nasze jelita.

Czy więc któreś z przedstawionych wyjaśnień możemy uznać za prawdziwe? Byłoby to niewłaściwie zadane pytanie. Hipotezy te nie konkurują ze sobą o miano jedynego słusznego wyjaśnienia, lecz wspólnie pokazują złożoność naszej neuronalnej konstrukcji. Mimo znaczących postępów w zrozumieniu neurobiologii depresji nie ustalono mechanizmów, które mogłyby wyjaśnić wszystkie jej aspekty. Ta biologiczna zawiłość wydaje się też bardziej adekwatnie odzwierciedlać złożoność samej depresji i tego, że zawsze choruje na nią konkretny człowiek z określonym wyposażeniem genetycznym i bagażem doświadczeń.

Mimo że prawdopodobieństwo zachorowania na depresję jest wyższe u osób, których krewni także cierpieli na tę chorobę, badania w obszarze genetyki wskazują na to, że depresja nie jest dziedziczona w sposób prosty. Nie udało się też zidentyfikować konkretnych genów, które byłyby z nią związane. Ponadto nie ma pewności, czy dziedziczeniu podlegać miałaby choroba czy, co bardziej prawdopodobne, podatność na nią, w postaci określonej budowy bądź mechanizmów działania układu nerwowego. Fascynujące wyniki dotyczące kształtowania podatności na depresję przez wczesne doświadczenia otrzymuje się w badaniach z zakresu epigenetyki, czyli nauki zajmującej się wpływem doświadczeń jednostki na ekspresję genów.

Pokazano np., że doświadczenie przemocy lub innych bardzo stresujących wydarzeń w dzieciństwie może wpływać na to, czy aktywne staną się geny kontrolujące mechanizmy i procesy, o których wiemy już, że wpływają na depresję. To geny związane z transportem serotoniny, czynnikiem wzrostu neuronów czy regulacją osi podwzgórze – przysadka – nadnercza. Wydaje się, że takie epigenetyczne zmiany mogą prowadzić do zwiększenia ryzyka zachorowania na depresję w późniejszym życiu.

Dlaczego leki leczą

W zeszłym roku sporo zamieszania wywołała publikacja Joanny Moncrieff i współpracowników z „Molecular Psychiatry”, która podważała serotoninową hipotezę depresji. Specjaliści nie byli zaskoczeni tymi wynikami, ale pacjenci mogli czuć się zagubieni. Skoro przyczyną depresji nie jest zaburzenie równowagi neuroprzekaźników, to dlaczego lekarze zalecają leki, których mechanizm opiera się na zmianie ich poziomu?

Odpowiedź na to pytanie padła już na początku. Pierwsze skuteczne leki przeciwdepresyjne były raczej łutem szczęścia niż wynikiem systematycznych poszukiwań badawczych. To fakt ich skuteczności pozwolił wysunąć pierwszą współczesną hipotezę na temat neurobiologicznego podłoża depresji, która okazała się nie wyjaśniać wszystkich aspektów tej choroby. Swoją skuteczność leki pokazują zaś w kontrolowanych badaniach klinicznych, w których sprawdza się na różne sposoby, czy podany pacjentom specyfik wpływa na złagodzenie objawów lub opóźnia nawroty choroby w większym stopniu niż placebo (substancja nieaktywna).

Badania skuteczności leków nie zależą zatem od trafności poszczególnych hipotez depresji. Warto jednak zapytać, jakie zmiany neuronalne wywoływane przez leki odpowiadają za obserwowany efekt przeciwdepresyjny. Kolejne odkrycia w tym zakresie prowadzą nas do lepszego zrozumienia neurobiologii depresji i poszukiwania nowych rozwiązań terapeutycznych. Skuteczna farmakoterapia z wykorzystaniem powszechnie stosowanych klasycznych leków przeciwdepresyjnych (np. SSRI, SNRI czy leków trójpierścieniowych) nie tylko prowadzi do podwyższenia poziomu serotoniny czy noradrenaliny, ale także zwiększa poziom czynników wzrostu neuronów, odwraca powstałe uszkodzenia neuronalne i przywraca zmniejszonym strukturom ich wcześniejszą objętość, a obwodom neuronalnym – poprawne funkcjonowanie. Podobny efekt obserwuje się też dla innych klas leków przeciwdepresyjnych, np. ketaminy, czy metod neuromodulacyjnych, takich jak terapia elektrowstrząsowa. Choć więc część leków przeciwdepresyjnych rzeczywiście wpływa na układ serotoninowy, to nie podniesienie jej poziomu wydaje się kluczowe w leczeniu objawów tej choroby.

Precyzyjne uderzenie

Mimo że farmakoterapia w ogólnym ujęciu jest skuteczną metodą leczenia depresji, to nie wszyscy pacjenci będę mogli cieszyć się znaczącą poprawą po przyjęciu leku przepisanego przez psychiatrę na pierwszej wizycie. Badania wskazują, że stanie się to udziałem około jednej ­trzeciej z nich. Dla pozostałych będzie to oznaczać kolejne próby doboru właściwego leczenia, a u części z nich będzie mówić się o depresji lekoopornej.

Nadzieją na możliwość opracowania leczenia na miarę XXI wieku jest powoli rozwijający się nurt medycyny precyzyjnej (albo spersonalizowanej). Algorytm działania ma się opierać na jak najdokładniejszym poznaniu indywidualnej specyfiki każdej chorującej osoby. Wymagałoby to zebrania licznych danych, włączając genom, poziom „biomarkerów” depresji (np. czynników wzrostu neuronów, określonych białek prozapalnych), wzorce funkcjonowania sieci neuronalnych, rozmaite parametry zdrowia somatycznego, informacje biomedyczne z inteligentnych zegarków, pełne informacje o stylu i historii życia, w tym historii rodzinnej, i wyniki testów czy wywiadów klinicznych – a nawet ta długa lista nie wyczerpuje wszystkich możliwości. Analiza tych danych miałaby pozwolić na zaplanowanie optymalnej terapii, uwzględniającej nie tylko odpowiedni lek i sposób jego przyjmowania, ale także włączenie innych biologicznych metod leczenia, zmiany trybu życia, a nawet wyznaczanie momentu, w którym najlepszy skutek mogłaby odnieść psycho­terapia.

Do chirurgicznej precyzji jest nam bardzo daleko, choć w wyborze leku można już oprzeć się na farmako­genetyce. Dzięki badaniom laboratoryjnym można określić, jaki wariant genu powiązany z odpowiednim enzymem uczestniczącym w metabolizmie leku posiada pacjent. Wyniki takiego badania pozwalają przewidzieć, czy u konkretnej osoby taki lek mógłby wykazywać nadmierne lub niedostateczne działanie oraz czy jego przyjmowanie wiązałoby się z dotkliwymi działaniami niepożądanymi. Lecz taka strategia jest na razie użyteczna tylko w niektórych przypadkach, a badania są kosztowne.

Złożony jak człowiek

O skutecznej terapii depresji powinniśmy myśleć jednak bardziej kompleksowo, pamiętając, że celem jest leczenie nie mózgu, czy nawet choroby, tylko człowieka.

Mimo swojej skuteczności, ani coraz bardziej nowoczesna farmakoterapia, ani inne biologiczne metody leczenia depresji nie wyeliminują tego, co w życiu człowieka przyczynia się do cierpienia. Nie rozwiążą problemów stanowiących dźwigany czasem od lat ciężar, nie dodadzą pewności czy asertywności, ani nie sprawią, że środowisko człowieka zmieni się nagle ze źródła stresu i nieustannej presji na takie, które zapewnia wsparcie i rozwój. Obecne w życiu pacjenta znaczne trudności czy doświadczenie traum może sprawiać, że farmakoterapia nie wystarczy do tego, żeby znowu stanąć na nogi i jak najdłużej się na nich utrzymać.

Proces zdrowienia powinien więc uwzględniać złożoność ludzkiego życia, a farmakoterapia stanowić część większej układanki. Niezwykle cennym elementem drogi ku wyjściu z depresji jest psychoterapia, która umożliwia rozpoznanie sposobu patrzenia na siebie, innych i swoje życie, zidentyfikowanie szkodliwych strategii działania, takich jak dążenie za wszelką cenę do nieosiągalnej perfekcji, sięganie po używki lub życie w nieustannym rozproszeniu, żeby tylko uniknąć zetknięcia się ze światem swoich emocji. A także zmianę sposobu wchodzenia w relacje czy rozpoznanie wartości, które mogą stać się drogowskazem w dążeniu do pełnego życia.

Wielowymiarowość i indywidualność człowieka znajdują odzwierciedlenie w konstrukcji i funkcjonowaniu jego mózgu, który działa jak skomplikowany układ naczyń połączonych, w sposób ciągle przez nas w dużej mierze nieznany. To ten złożony mózg pozwala nam doświadczać zarówno radości, jak i mroku – depresji. Zawiłość ludzkiego cierpienia jest równa zawiłości naszego neuronalnego wyposażenia, dlatego każda prosta odpowiedź na pytanie o mózgową przyczynę depresji musi być z gruntu fałszywa. ©

Autorka obroniła doktorat z psychologii, specjalizuje się w badaniach z zakresu psychofizjologii emocji. Wykładowczyni Uniwersytetu Jagiellońskiego, psycho­terapeutka poznawczo-behawioralna.

Co pokazują liczby

Około 280 mln osób na całym świecie zmaga się z depresją (ok. 3,5 proc. populacji, według oszacowań WHO z 2021 r.). Nieco częściej choroba dotyka kobiet niż mężczyzn i osoby starsze niż młodsze. Najbardziej narażeni są ludzie w wieku powyżej 60  lat. Tu minimalne szacunki to ok. 5,7 proc. populacji, ale wyniki szczegółowych badań nie są zgodne – niektóre pokazują, że skala może być znacznie wyższa.

Po pierwszym roku pandemii COVID-19 problem się nasilił – zanotowano ok. 25-procentowy wzrost ciężkich epizodów depresyjnych, najprawdopodobniej ze względu na izolację społeczną i towarzyszący pandemii lęk. Najwięcej chorych przybyło w grupie młodych oraz wśród kobiet. Przybywa także depresji okołoporodowych: według nowych danych dotyka ona 26-28 proc. matek.

Ryzyko wystąpienia w ciągu życia tzw. dużej depresji wynosi 8-12 proc. (według szacunków z początku XXI w.). Ryzyko zachorowania rośnie z wiekiem, ale choroba może wystąpić też u dzieci w wieku przedszkolnym. Epizody obniżonego nastroju mogą trwać nawet 6-9 miesięcy. Ponad połowa osób, które przebyły depresję, będzie mieć przynajmniej jeden nawrót choroby. Każdy kolejny epizod pogarsza rokowania. U 10-20 proc. chorych depresja ma charakter przewlekły.

Samobójstwa są w głównej mierze powodowane depresją. Globalnie co roku życie odbiera sobie 800 tys. osób – to prawie dwa razy więcej niż liczba ofiar zabójstw. Próby samobójcze znacznie częściej podejmują mężczyźni. W XXI w. w Polsce samobójstwa były przyczyną ok. 5 tys. zgonów rocznie. ©℗ ŁK

Objawy, diagnoza, terapia

Osoba w depresji może doświadczać obniżenia nastroju, utraty przyjemności z aktywności, które wcześniej były źródłem radości (tzw. anhedonia), a także utraty energii, męczliwości i ograniczania aktywności. Może skarżyć się też na osłabienie zdolności koncentracji uwagi, obniżoną samoocenę i poczucie własnej wartości oraz nasilone poczucie winy. Wystąpić mogą problemy ze snem oraz wyraźne zmiany apetytu. Pojawiają się myśli, plany bądź czyny samobójcze.

Do postawienia diagnozy ­konieczne jest jednoczesne występowanie co najmniej czterech z tych objawów, przy czym dwa muszą być związane z obniżeniem nastroju, odczuwanej energii lub radości. Istotny jest czas ich trwania – co najmniej dwa tygodnie. Objawy muszą także wiązać się z cierpieniem i pogorszeniem codziennego funkcjonowania. Z uwagi na to, że wystąpić może jedynie część z objawów, obraz choroby różni się między osobami. W przypadku zauważenia u siebie objawów depresji konieczna jest konsultacja lekarska.

Zaburzenia Psychiczne są zazwyczaj leczone przez lekarzy psychiatrów, ale diagnozę postawić może także lekarz podstawowej opieki zdrowotnej. Może przepisać odpowiednie leki i prowadzić leczenie zwłaszcza wtedy, gdy jest to pierwszy epizod choroby i nie towarzyszą mu inne zaburzenia, np. lękowe lub uzależnienia. Psychiatra oprócz leków może zarekomendować psychoterapię lub zmiany w trybie życia.

Objawy depresyjne mogą też występować w przebiegu innych zaburzeń psychicznych, chorób somatycznych (np. zaburzeń tarczycy czy demencji) lub być skutkiem niedoborów witamin, dlatego ważna jest kompleksowa diagnostyka. © KWH