Sprej na depresję

W USA dopuszczono do sprzedaży pierwszy antydepresant podawany donosowo – ketaminę. W przeciwieństwie do tradycyjnych leków działa natychmiast, choć powoduje sporo efektów ubocznych.

06.05.2019

Czyta się kilka minut

 / TUDIO KIVI / STOCK.ADOBE.COM
/ TUDIO KIVI / STOCK.ADOBE.COM

Stanisław Lem w „Kongresie futurologicznym” opisał wynalezienie takich środków psychotropowych jak hedonidol, euforasol, benignator, a także empatian i altruizan. Dwa ostatnie eliminowałyby istnienie wojen przez hamowanie agresji i nasilenie zachowań altruistycznych. Z kolei po zażyciu czterech tabletek algebryny można by opanować matematykę wyższą bez najmniejszego starania, a zbędne wiadomości eliminować memnolizyną czy amnestanem. Mój ukochany autor, Edmund Niziurski w „Niewiarygodnych przygodach Marka Piegusa” opisał tabletkę Veracoco: dodanego do grochówki specyfiku, którym zamierzano zmusić detektywa Hippollita Kwassa do dobrowolnego składania zeznań. Niewątpliwie to idea altruizyny oraz tabletki Veracoco sprawiła, że do dziś zajmuję się psycho- farmakologią.

Prawda, mądrość i gładka cera

Czy tabletka Veracoco to jedynie literacka fantazja? W dużej mierze zapewne tak, chociaż pracownicy służb specjalnych próbują stosowania zarówno skopolaminy, jak i LSD do wyciągania zeznań z pochwyconych wrogich agentów. Trudno mi ocenić, jak skuteczne jest serum prawdy, ponieważ substancje te, jakkolwiek zaburzają czynności psychiczne, z pewnością nie skłaniają do powstrzymywania się od kłamstwa i od fantazjowania.

Współcześni psychiatrzy dysponują jednak całą gamą leków psychotropowych o korzystnych i niepodważalnych efektach leczniczych. W tym sensie relanium – pochodna benzodiazepiny wymyślonej w Krakowie przez absolwenta Uniwersytetu Jagiellońskiego, chemika i farmaceutę Leona Sternbacha – niewątpliwie łagodzi lęk i napięcie, działając jak Lemowy benignator. Odkryciu temu towarzyszy pewna anegdota: Sternbach zsyntetyzował 40 podobnych substancji w latach 30., ale nie były one aktywne biologicznie. Jeden ze związków (nazwany później Ro 5-0690) zmodyfikował chemicznie, lecz również odstawił na półkę. W roku 1957 sprzątając laboratorium, zainteresował się owym związkiem, skierował do badań i tak świat otrzymał Librium – pierwszy lek przeciwlękowy i uspokajający.

Za hedonidol z powieści Lema uznalibyśmy środki narkotyczne, choćby heroinę czy nawet naszą przaśną okowitę, a ecstasy można by od biedy porównać do Lemowego empatianu.

Nieco gorzej jest z algebryną. Jakkolwiek poszukiwania środków wzmacniających zapamiętywanie mają długą tradycję, współczesne leki o takich efektach stosowane są jedynie w leczeniu otępień (w tym zespołu Alzheimera), jak dla przykładu memantyna, choć wykazują wciąż niezadowalającą skuteczność. Wynika to z niepoznanej do dzisiaj przyczyny otępień i najogólniej mówiąc, punktów uchwytu (targetów), na które można by wpływać farmakologicznie. Tym niemniej, zdrowi studenci kampusów amerykańskich w szczurzym wyścigu do lepszych osiągnięć umysłowych faszerują się metylofenidatem (Concerta, Ritalin), adderallem (pochodną amfetaminy) i modafinilem. W większości leki te zarejestrowane są do leczenia zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (bardziej znanego jako ADHD), a ich stosowanie jako środków „life-stylowych” jest przykładem użycia „off-label”, czyli nie na dolegliwość, na którą zostały zarejestrowane.

Niewątpliwie psychostymulanty, takie jak Concerta i Adderall, nasilają koncentrację, choć systematyczne badania medyczne wskazują, że jedynie u osób z obniżoną sprawnością intelektualną. U osób wysoce kreatywnych obserwuje się spadek sprawności i szereg efektów ubocznych. Ów mentalny doping, po który sięga nawet 30 proc. Amerykanów i 25 proc. Holendrów (według danych z 2017 r.), przypomina stosowanie dopingu sterydowego w sporcie, viagry w pobudzaniu chutliwości oraz botoksu do upiększania wyglądu. Skłania też do rozważań o powody stosowania dopingu umysłowego i jego etyczne aspekty: czy doprawdy można kupić mądrość, jak złoty medal, i twarz bez zmarszczek?

Dwa oblicza glutaminianu

Osobną kwestią są leki stosowane w leczeniu depresji. Najważniejsze z nich zostały odkryte przypadkowo przy udziale serendipity (przez badacza przygotowanego zawodowo do dokonania odkrycia, choć szukającego zupełnie innego działania). Przykładowo, iproniazyd, badany kliniczne w 1952 r. jako potencjalny lek na gruźlicę, podnosił nieoczekiwanie nastrój pacjentów, co umożliwiło zaproponowanie tego i innych inhibitorów enzymu monoaminooksydazy (MAO) jako leków przeciwdepresyjnych.

Mimo niewątpliwej skuteczności klinicznej, istniejące leki przeciwdepresyjne wykazują szereg niepożądanych objawów ubocznych, a ich kliniczne efekty pojawiają się po dłuższym czasie stosowania. Te główne wady antydepresantów biorą się stąd, że ciągle zbyt mało wiemy na temat neurobiologii depresji. Nie oznacza to oczywiście, że antydepresantów nie należy stosować! Jak zawsze w medycynie, skuteczność terapii przeważa nad uciążliwością leczenia. W końcu każdy zgodzi się z faktem, że choć gips ogranicza ruchliwość złamanej kończyny, bez jej unieruchomienia kość się nie zrośnie poprawnie. Choć niedoskonałe, leki w psychiatrii przynoszą więcej pożytku niż szkody.

Substancji chemicznych buszujących w mózgu człowieka i innych ssaków jest wiele, ale głównym neuroprzekaźnikiem pobudzającym w mózgu (czyli prowadzącym do przekazywania sygnału z jednej komórki nerwowej do następnych) jest kwas glutaminowy, którego sporo znajdziemy w chińskich zupkach, jako że poprawia (albo wręcz nadaje) ich smak. Glutaminian wpływa na szereg „odbiorców” sygnałów neurochemicznych, w tym na najbardziej fascynujący receptor NMDA. Receptory to białka występujące w synapsach – połączeniach między neuronami – a ich pobudzenie lub zahamowanie specyficznymi substancjami wpływa na rozchodzenie się sygnału między neuronami.

Pobudzenie receptora NMDA glutaminianem umożliwia między innymi zapamiętywanie, ale też odpowiada za myślenie, wnioskowanie i inne procesy poznawcze. Jednak zbyt dużo glutaminianu – jak to bywa w udarze – sieje spustoszenie: pojawia się uszkodzenie mózgu, wynikające z tzw. ekscytotoksycznego działania glutaminianu.

Z kolei zbyt silne hamowanie receptora NMDA zaburza procesy uczenia, a także wywołuje stany psychodeliczne i psychozomimetyczne (przypominające objawy schizofrenii). Nic dziwnego, że glutaminian nazwano cząstką chemiczną „Doktor Jekyll i pan Hyde”.

Hamowanie tego receptora specyficznymi związkami chemicznymi (czyli jego antagonistami) może działać zarówno psychodelicznie, jak i terapeutycznie. Dla przykładu: fencyklidyna (PCP, anielski pył, złoty strzał) początkowo wprowadzona do uśmierzania bólu w małej chirurgii i stomatologii, okazała się silnym lekiem wywołującym anestezję zdysocjowaną, czyli również efekty przypominające objawy schizofrenii, na szczęście przemijające. PCP najsilniej ze znanych środków farmakologicznych blokuje zapamiętywanie i procesy poznawcze. Podobnie, choć w mniejszym stopniu, działa inny antagonista receptora NMDA, pochodna PCP i główny bohater dalszej części tego tekstu: ketamina (Special K), stosowana obecnie w anestezji, zwłaszcza weterynaryjnej. To właśnie ketaminę i PCP stosuje się w celu wywoływania eksperymentalnych psychoz, które następnie próbuje się łagodzić nowymi substancjami o potencjalnym działaniu przeciwpsychotycznym.

Melancholia szczura

Tak szerokie efekty neurobiologiczne i farmakologiczne glutaminianu i antagonistów receptorów, na które działa, skłaniają psychofarmakologów do poszukiwania potencjalnych leków działających poprzez receptory glutaminianergiczne. Śmierć neuronów w przypadku nadmiaru glutaminianu? Zastosujmy antagonistę, a udar przejdzie bez echa! Objawy schizofrenii? Zastosujmy na nie „pobudzacze” receptorów glutaminianowych! Jednakże lata badań nie doprowadziły do powstania wielu leków wywierających pożądane działania. Po części wynika to z faktu, że nie tak łatwo jest pobudzić receptory glutaminianergiczne u człowieka w sensowny sposób. Z kolei przeciwna strategia lecznicza z zastosowaniem antagonistów zazwyczaj wiodła do innej konkluzji. Jeśli antagonista działał u pacjentów np. z udarem mózgu, pojawiały się uboczne efekty psychodeliczne i halucynogenne, zapewne interesujące dla poszukiwaczy nowych doznań (psychonautów), ale zbyt obciążające pacjentów neurologicznych i psychiatrycznych.

Wykorzystanie tego rodzaju substancji najlepsze efekty przyniosło w farmako- terapii choroby Alzheimera (wspomniana mematyna) oraz depresji.

Już w roku 1990, w laboratorium Phila Skolnicka w Narodowych Instytutach Zdrowia (NIH) w Bethesda, USA, dr Ramon Trullas wykazał, że hamowanie receptora NMDA może wywierać efekty przeciwdepresyjne. Jak doszło do tego fascynującego odkrycia?

Trullasa zastanowiło, że hamowanie receptora NMDA ogranicza pewną formę plastyczności (tzw. długotrwałego wzmocnienia synaptycznego, LPT) w hipo- kampie – strukturze mózgu zlokalizowanej w korze skroniowej. Zauważył, że nieunikniony stres również hamuje hipokampalną plastyczność, a jednocześnie powoduje objawy melancholii u szczura. Trullas wywnioskował, że receptor NMDA musi być związany z patofizjologią choroby afektywnej, a jej objawy muszą się poddawać leczeniu związkami hamującymi receptor NMDA. Ale jak badać depresję gryzonia? Zwierzęta umieszczone w pojemniku z wodą bronią się przez jakiś czas, próbując się z niego wydostać. W eksperymencie Trullasa podanie leku przeciwdepresyjnego i, co istotne, rozmaitych antagonistów receptora NMDA nasilało próby wyjścia z opresji. Było to niewątpliwie jedno z ważniejszych ostatnich odkryć w psychofarmakologii.

Dalsze prace zespołu Skolnicka w NIH wykazały funkcjonalne zmiany tego receptora wynikające z podawania leków przeciwdepresyjnych. Sugeruje to, że receptor NMDA odpowiada za efekty antydepresantów, a jego hamowanie może działać przeciwdepresyjnie. Badania te zostały nagrodzone prestiżową nagrodą Anna Monika Stiftung. Jej zdobywcy, Amerykanie Phil Skolnick, Rick Layer i Ian Paul, Hiszpan Ramon Trullas oraz Polacy Gabriel Nowak i niżej podpisany, opisali tę historię w czasopiśmie „Pharmaco- psychiatry” w roku 1996. Dodajmy, że prawie równolegle, w latach 90. podobne wyniki uzyskano również na ul. Smętnej 12 w Instytucie Farmakologii PAN w Krakowie, w zespole nieżyjącego już prof. Jerzego Maja.

Przy ekspresie do kawy

Receptor NMDA można hamować różnymi związkami chemicznymi, jednak wśród stosowanych klinicznie jedynie memantyna oraz ketamina wykazują takie działanie. Niegdysiejsze odkrycie Skolnicka i Trullasa wskazujące, że antagoniści receptora NMDA wykazują efekty przeciwdepresyjne u zwierząt laboratoryjnych, doprowadziło później do podania ketaminy pacjentom cierpiącym na depresję.

Jeśli dobrze pamiętam, do pokoju Phila Skolnicka, będącego miejscem gorących dyskusji naukowych przy ekspresie do kawy, zawitali badacze kliniczni, pytający o dawkę ketaminy do zastosowania u pacjenta. Musimy pamiętać, że kilogram szczura w badaniach farmakologicznych niekoniecznie odpowiada kilogramowi pacjenta: efekty u człowieka obserwuje się w dawkach o wiele niższych w przeliczeniu na kilogram masy ciała niż u gryzoni.

Dożylne – a zatem wykonywane jedynie w warunkach szpitalnych – podanie ketaminy pacjentom depresyjnym zaowocowało niezwykłym skutkiem: prócz objawów depersonalizacji, po jednorazowej dawce zaobserwowano natychmiastowy i utrzymujący się przez tydzień efekt przeciwdepresyjny. Opisał to w 2000 r. Robert Berman z zespołu Johna Krystala. Podobne efekty ketaminy zauważono następnie w wielu ośrodkach medycznych i uznano za rzeczywisty przełom w leczeniu depresji.

Standardowe leki przeciwdepresyjne należy przyjmować przez wiele tygodni, by uzyskać efekt terapeutyczny, co nota bene sugeruje, iż wywołują one jakieś zmiany adaptacyjne w mózgu, na które potrzeba czasu, podobnie jak z leczeniem złamanej kończyny. Tymczasem kliniczne efekty dożylnego podania ketaminy pojawiają się natychmiast, utrzymują się przez kilka dni lub tygodni, a potem zanikają. Nie powodują zatem zupełnego wyleczenia depresji, tak jak antybiotyki powodują wyleczenie zapalenia płuc. Ketamina łagodzi objawy depresji, „uruchamia” pacjenta, co umożliwia dalsze leczenie farmakologiczne i psychoterapeutyczne.

Podawanie ketaminy w formie dożylnej iniekcji cierpiącym na depresję nie jest wolne od wad. Jest możliwe jedynie w warunkach szpitalnych, co zrozumiałe, wziąwszy pod uwagę krótkotrwały, ale wyraźny uboczny efekt psychozo-mimetyczny (depersonalizacje, derealizacje), a także zawroty głowy, nudności, lęk, wzrost ciśnienia tętniczego i uczucie upojenia alkoholowego. Popularność tej substancji wśród czytelników i autorów portalu hyperreal.info, stosujących rekreacyjnie ketaminę właśnie ze względu na depersonalizację, nie ułatwia powszechnego stosowania leku.

Poza tym ketamina jest zarejestrowana jako lek uśmierzający ból, a nie jako lek przeciwdepresyjny, zatem leczenie depresji ketaminą jest innym przykładem stosowania „off-label”. Wreszcie, firmy farmaceutyczne nie mogą zarabiać na tak stosowanym leku, między innymi z powodów patentowych.

Wymyślono więc obejście tych trudności. Zwyczajna ketamina jest mieszaniną dwóch składników (enancjomerów) S- i R-, które inaczej zachowują się w świetle spolaryzowanym. Wyodrębniono każdy ze składników, a formę S-ketaminy zarejestrowano w USA 5 marca 2019 r. jako esketaminę w leczeniu lekoopornej depresji. Preparat pod handlową nazwą Spravato jest dostępny w formie spreju donosowego do samodzielnego stosowania. W Polsce nad podobnym preparatem pracują naukowcy z warszawskiej Celon Pharma S.A.

Hamujmy hurraoptymizm

Przeciwdepresyjny mechanizm działania ketaminy jest wciąż niepoznany. Postulowano zmiany neuroplastyczne w mózgu; sugerowano, że podobnie jak terapia elektrowstrząsowa, ketamina „resetuje” mózg, który miałby po terapii poprawnie funkcjonować, rozważano rolę metabolitów ketaminy w przeciwdepresyjnym działaniu leku.

Opisane 15 lutego 2018 r. w „Nature” badania chińskich psychofarmakologów z Uniwersytetu Zhejiang zwracają uwagę na jedną ze struktur mózgu wielkości ziarna grochu, zwaną uzdeczką boczną, o której od dawna było wiadomo, że uczestniczy m.in. w przetwarzaniu bodźców nieprzyjemnych, awersyjnych, skutkujących negatywnymi emocjami. Niektóre badania sugerują też, że u pacjentów cierpiących na depresję uzdeczka może być nadaktywna. Jak wskazali chińscy badacze podanie ketaminy bezpośrednio do uzdeczki bocznej hamowało behawioralne objawy szczurzej „depresji”.

Wprowadzenie do leczenia esketaminy stanowi niewątpliwy przełom w farmakoterapii lekoopornej depresji z powodu natychmiastowego efektu i łatwości stosowania spreju donosowego. Przełom wynika również z faktu, że od dawna nie wprowadzono w psychiatrii żadnego nowego i skutecznego leku na depresję, mimo wysiłków pokoleń badaczy.

Nie jest jednak jasne, czy esketamina będzie cudownym rozwiązaniem leczenia depresji.

Wiele danych wskazuje, że niekoniecznie i że pokładanie nadziei w magiczną moc pojedynczej dawki antydepresantu może być naiwne. Podobnie jak dzięki Lemowej tabletce algebryny – choćby w formie adderallu – nie nauczymy się matematyki wyższej w jeden wieczór, tak leczenie esketaminą bez wsparcia psychoterapeutycznego i długotrwałego leczenia farmakologicznego może nie usuwać dolegliwego bólu duszy.

Ketamina z powodu wspomnianych efektów psychodelicznych wykazuje potencjał uzależniający. Jednakże postępy psychofarmakologii w leczeniu choroby afektywnej są niezaprzeczalne. Prawie 30 lat od oryginalnego odkrycia zespołu Phila Skolnicka jesteśmy bliżsi zrozumienia, jak mogą działać nowe, skuteczne leki przeciwdepresyjne hamujące receptor NMDA. ©

Rodzaje antydepresantów

Leki przeciwdepresyjne łagodzą objawy choroby afektywnej, lęku, depresji sezonowej i podobnych zaburzeń. Uważa się, że depresja wynika z zaburzenia funkcjonowania niektórych neuroprzekaźników w mózgu, co skutkuje obniżeniem nastroju i napędu, a także niekiedy upośledzeniem funkcji poznawczych. Działanie leków przeciwdepresyjnych pomaga w przywróceniu równowagi neurochemicznej. Istniejące neurochemiczne teorie depresji – a zatem również teorie działania leków przeciwdepresyjnych – postulują udział tzw. monoamin: dopaminy, serotoniny i noradrenaliny. Teorie te pochodzą z lat 50. XX w. i wpływają na poszukiwanie leków przeciwdepresyjnych właśnie wśród substancji wpływających na monoaminy. Tymczasem nowsza, glutaminianergiczna teoria depresji postuluje zaburzenia w funkcjonowaniu układów wrażliwych na glutaminian.

Istnieje wiele leków przeciwdepresyjnych, które z grubsza biorąc dzieli się na:

▪ Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny lub/i noradrenaliny. Uwolnione przez synapsę monoaminy działają na receptor, lecz są później – w drodze wychwytu zwrotnego – „zasysane” z powrotem. Prozac (fluoksetyna) selektywnie hamuje wychwyt zwrotny serotoniny, a wenlafaksyna powoduje, że w szczelinie synaptycznej pojawia się więcej serotoniny i noradrenaliny.

▪ Antydepresanty trójcykliczne (np. amitryptylina, imipramina) działają podobnie, choć mniej selektywnie (na więcej niż jedną monoaminę); ponadto wpływają na inne receptory. Wykazują niekiedy niepożądane efekty uboczne.

▪ Inhibitory monoaminooksydazy (MAO) hamują enzym rozkładający monoaminy. Po „wykonaniu zadania” monoaminy są rozkładane przez enzym MAO. Jego zahamowanie zwiększa stężenie monoamin w szczelinie synaptycznej. Tak działa np. tranylcypromina.

▪ Leki o innych mechanizmach działania: np. mianseryna, trazodon, mirtazapina, tianeptyna, agomelatyna i wiele, wiele innych.

Dziękujemy, że nas czytasz!

Wykupienie dostępu pozwoli Ci czytać artykuły wysokiej jakości i wspierać niezależne dziennikarstwo w wymagających dla wydawców czasach. Rośnij z nami! Pełna oferta →

Dostęp 10/10

  • 10 dni dostępu - poznaj nas
  • Natychmiastowy dostęp
  • Ogromne archiwum
  • Zapamiętaj i czytaj później
  • Autorskie newslettery premium
  • Także w formatach PDF, EPUB i MOBI
10,00 zł

Dostęp kwartalny

Kwartalny dostęp do TygodnikPowszechny.pl
  • Natychmiastowy dostęp
  • 92 dni dostępu = aż 13 numerów Tygodnika
  • Ogromne archiwum
  • Zapamiętaj i czytaj później
  • Autorskie newslettery premium
  • Także w formatach PDF, EPUB i MOBI
79,90 zł
© Wszelkie prawa w tym prawa autorów i wydawcy zastrzeżone. Jakiekolwiek dalsze rozpowszechnianie artykułów i innych części czasopisma bez zgody wydawcy zabronione [nota wydawnicza]. Jeśli na końcu artykułu znajduje się znak ℗, wówczas istnieje możliwość przedruku po zakupieniu licencji od Wydawcy [kontakt z Wydawcą]

Artykuł pochodzi z numeru Nr 19/2019