Nauka do wstrzyknięcia
Wykupienie dostępu pozwoli Ci czytać artykuły wysokiej jakości i wspierać niezależne dziennikarstwo w wymagających dla wydawców czasach. Rośnij z nami! Pełna oferta →
Pacjenci cierpiący na depresję, leczeni lekami przeciwdepresyjnymi, które podnoszą poziom serotoniny, mogą być zaniepokojeni internetowymi „analizami” wyników ostatnich badań.
20 lipca w prestiżowym żurnalu „Molecular Psychiatry” Joanna Moncrieff z University College London wraz z zespołem opublikowała wyniki opracowania wskazujące na brak dowodów na to, iż przyczyną depresji jest zbyt niski poziom serotoniny u człowieka. Rozmaite media zinterpretowały to doniesienie w sensacyjny sposób, sugerując, że leki przeciwdepresyjne nie są skuteczne. Zmowa i spisek! Przeplatane reklamami klapek na plażę, nagłówki i śródtytuły krzyczą: „Leki z grupy SSRI jako chwyt marketingowy”, „Efekt placebo”. Trudno o bardziej szkodliwą wskazówkę dla pacjentów.
Nie należy odstawiać leków jedynie dlatego, że nie udało się powiązać depresji z poziomem serotoniny. Nie należy podejmować decyzji medycznych, bazując na nagłówkach portali internetowych.
Spróbujmy się przyjrzeć – w uproszczeniu – obu zagadnieniom: czy poziom serotoniny jest związany z depresją oraz, czy leki podnoszące poziom tego neuroprzekaźnika są skuteczne.
Serotonina: cóż to takiego?
Serotonina jest jednym z neuroprzekaźników – substancji, które pośredniczą w przekazywaniu sygnałów z jednego neuronu do kolejnego. W organizmie człowieka serotonina wpływa właściwie na każdy proces psychiczny: nastrój, emocje, pamięć, lęk, sen i czuwanie, chociaż największe stężenie tej substancji występuje w przewodzie pokarmowym. Jednakże żadnego z procesów psychicznych serotonina nie reguluje w stopniu całkowitym. Przyjmijmy, że brak mózgowej dopaminy – innego ważnego neuroprzekaźnika – skutkuje objawami parkinsonizmu, co do tego nie ma wątpliwości. Z serotoniną tak nie jest: jest potrzebna i bierze udział w regulacji nastroju i innych procesów, ale pełni rolę pomocniczą. Zmieniając poziom serotoniny, można wpływać właściwie na każdą funkcję mózgu.
Leki przeciwdepresyjne wpływają (zazwyczaj podnosząc poziom) na różne neuroprzekaźniki: serotoninę, dopaminę i noradrenalinę (wszystkie należą do tzw. monoamin) i czynią to w mniej lub bardziej specyficzny sposób. Stare, choć wciąż używane leki trójpierścieniowe (np. amitryptylina) podnoszą poziom wszystkich monoamin, a także wpływają na inne receptory i substancje. To drugie zjawisko powoduje niekiedy efekty uboczne, takie jak zaburzenia rytmu serca czy zmiany ciśnienia tętniczego. Dlatego odkrycie leków, które wybiórczo (specyficznie) podnoszą stężenie serotoniny (tzw. selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, ang. selective serotonin reuptake inhibitors; SSRI) stanowiło przełom w leczeniu depresji.
Raport o depresji: Epidemia nie tylko stworzyła nową grupę chorych na depresję, ale też nasiliła objawy wcześniej cierpiących. I przytkała systemowe drogi ratunku.
Leki te – citalopram, paroksetyna, a przede wszystkim fluoksetyna, czyli Prozac – w porównaniu do „starych” trójcyklicznych, okazały się równie skuteczne, ale pozbawione efektów ubocznych. Można powiedzieć, że odkrycie Prozacu było rewolucją w farmakoterapii depresji: nie z powodu niezwykłej skuteczności, ale dlatego, że Prozac jest bezpieczny.
Jakie to ma znaczenia dla pacjenta? Dla pacjenta, który w wyniku depresji myśli o samobójstwie z użyciem wysokiej dawki leku, antydepresant pozbawiony działań ubocznych – a dostępny dla pacjenta w sporych ilościach – nie będzie skutecznym środkiem do odebrania sobie życia. Stąd oczywista przewaga leków z grupy SSRI nad starszymi choć, jak powiedzieliśmy, równie skutecznymi lekami pierwszej generacji.
Co się dzieje w synapsach
Czy leki SSRI wpływają na poziom mózgowej serotoniny – i właśnie dlatego leczą depresję? Zanim odpowiemy na drugą część tego pytania, zajmijmy się pierwszą. Oczywiście, że leki z grupy SSRI podnoszą poziom serotoniny, co zbadano wielokrotnie u gryzoni laboratoryjnych. Jak to się robi? Bez owijania w bawełnę: po zastrzyku fluoksetyny, z uśpionej i uśmierconej myszy wyciągamy mózg i badamy, ile w nim jest serotoniny. Istnieją też metody przyżyciowe, których również – z oczywistych względów – nie da się użyć u człowieka. Nawiasem mówiąc, nie odkryto by mechanizmu działania leków stosowanych w psychiatrii (w tym, leków przeciwdepresyjnych), gdyby nie badania na gryzoniach laboratoryjnych, co warto podkreślić w czasach, gdy notorycznie i bezsensownie kwestionuje się ich użyteczność. Możemy – całkiem słusznie – ubolewać nad losem Rattus norvegicus, jednak postęp w wielu dziedzinach medycyny zawdzięczamy badaniom gryzoni, specjalnie w tym celu hodowanych w laboratoriach.
A zatem, nie ulega wątpliwości, że SSRI podnoszą poziom mózgowej serotoniny. Bez wątpienia również u człowieka leki takie jak fluoksetyna, citalopram i paroksetyna będą wiodły do zwiększenia poziomu tego neuroprzekaźnika, choć zbadanie tego zjawiska będzie trudniejsze, jako że wyciągniętego mózgu nie da się umieścić z powrotem (trudno też spotkać ochotników do takiego badania).
Przyjrzymy się teraz temu, w jaki sposób SSRI podnoszą stężenie serotoniny. Akcja rozgrywa się w synapsach – czyli połączeniach pomiędzy neuronami, które pozwalają przekazywać sygnał z jednej komórki do drugiej (zamieniając sygnał elektryczny, który wędrował wzdłuż neuronu, na sygnał chemiczny).
Zatroszcz się o siebie: Z szukaniem pomocy nie warto zwlekać. W czasie, gdy u człowieka rozwija się epizod depresyjny, życie przynosi kolejne wyzwania i trudności.
Uwolniona z synapsy cząsteczka serotoniny działa na receptor, co na dalszym etapie prowadzi do przekazania sygnału z komórki do komórki. Po tym działaniu serotonina musi być jednak jakoś unieczynniona, by pozwolić następnej porcji neuroprzekaźnika na działanie. Zajmuje się tym mechanizm zwany wychwytem zwrotnym, który przenosi cząsteczki neuroprzekaźnika z powrotem do synapsy. Cóż jednak się stanie, gdy jakiś związek (w tym przypadku: selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny, SSRI) zablokuje wychwyt zwrotny? Rzecz jasna, w synapsie będzie więcej serotoniny, a pobudzenie receptorów będzie silniejsze – a więc sygnał będzie skutecznie przenosił się z komórki do komórki.
Depresja to niekoniecznie brak serotoniny
Możemy teraz zapytać, czy silniejsze pobudzenie receptorów serotoninowych jest odpowiedzialne za działanie przeciwdepresyjne leków SSRI? Odpowiedź nie jest oczywista, ale wszystko na to wskazuje. Choć nie do końca rozumiemy, co dzieje się po pobudzeniu receptorów, i jak się to przekłada na zjawiska psychiczne, wygląda na to, że właśnie w ten sposób, wpływając na wychwyt zwrotny, leki SSRI rozpoczynają działanie farmakologiczne.
Czy to zatem oznacza, że do depresji prowadzi brak jakiegoś neuroprzekaźnika, szczególnie serotoniny? I czy badacze donoszący o braku związku między poziomem serotoniny a depresją opisali cos niezwykłego i szokującego? Nic podobnego! Autorzy publikacji z „Molecular Psychiatry” bynajmniej nie sugerują, że leki SSRI muszą być nieskuteczne. To sugerują niektóre portale internetowe, wyciągając zbyt daleko idące wnioski.
Przyjrzyjmy się dokładniej obu rzeczom: wiadomo na pewno, że leki przeciwdepresyjne, nasilające efekty mózgowych monoamin, dość skutecznie leczą zaburzenia afektywne takie jak depresja (i wiele innych, np. lęk uogólniony, zespół stresu pourazowego, ból neuropatyczny itd.). Wiemy to z praktyki klinicznej: spora część pacjentów, którym poda się leki przeciwdepresyjne, rzeczywiście po pewnym czasie przestanie wykazywać objawy depresji (czy innych zaburzeń).
Jednak nie ma dowodów na to, że w tych zaburzeniach brakuje serotoniny lub innego neuroprzekaźnika. Z faktu że fluoksetyna zwiększa poziom serotoniny i leczy depresję, nie wynika, że w depresji brakuje serotoniny (lub, co gorsza, że pacjentom brakuje fluoksetyny).
Rozważmy inne przykłady, równie oczywiste. W leczeniu bólu o umiarkowanym nasileniu stosuje się niesterydowe leki przeciwzapalne – np. aspirynę lub paracetamol. Nikt nie wątpi w ich skuteczność, ale też nikt nie postuluje, że u cierpiącego pacjenta brakuje aspiryny (lub substancji, które powstają w ustroju w wyniku działania tych leków). W silnym bólu stosuje się m.in. opioidy takie jak morfina: podobnie, nikt nie twierdzi, że u cierpiącego pacjenta brakuje mózgowych opioidów. To nie jest prosta fizjologia: w wyniku wysiłku zużywam paliwo, czyli glukozę, odczuwam głód, posilam się czymś słodkim, i cudownie głód ustępuje. Nasz mózg działa w sposób bardziej skomplikowany.
Jak w takim razie pogodzić skuteczność SSRI w leczeniu depresji z brakiem dowodów na to, że depresję wywołuje zbyt niskie stężenie serotoniny czy innego neuroprzekaźnika?
Jak wspomniałem, serotonina jest powiązana z rozmaitymi procesami psychicznymi i wiele wskazuje na to, że również poprzez serotoninowe pobudzenie doprowadzamy do wyrównania jakiegoś deficytu. Np. jedna z teorii (neurogenezy) postuluje, że depresji towarzyszy upośledzenie komunikacji między neuronami, a leki przeciwdepresyjne owo upośledzenie „naprawiają”. Zapewne jak i w innych dziedzinach wiedzy, doczekamy się nowszych, lepszych teorii, lepiej opisujących badane zjawiska.
Hormon szczęścia?
Ponieważ, jak już wiemy, ingerowanie w poziom serotoniny rzeczywiście pomaga leczyć depresję, ktoś mógłby pomyśleć, że serotonina musi być „hormonem szczęścia”. Taki pogląd faktycznie jest dość rozpowszechniony i podtrzymywany w medialnych przekazach. A więc, można by pomyśleć, u całkowicie zdrowych osób tabletka Prozaku spowoduje stan szczęśliwości. Pomińmy już nawet kwestię tego, czym jest szczęście, i jak obiektywnie szczęście badać u człowieka, a zwłaszcza laboratoryjnego gryzonia. Nic nie wskazuje na to, by SSRI działały w kierunku szczęśliwości u zdrowego osobnika. Przeciwnie, zdrowy, nie cierpiący na depresję ochotnik, po przyjęciu tabletki SSRI może się spodziewać, co najwyżej, zaburzenia snu. Stanu szczęśliwości nie wywołałby także żaden zastrzyk z serotoniny – substancja ta dostarczona do krwiobiegu nie znajdzie się w mózgu.
Nie musisz być we wszystkim dobra: To nie sama ciąża naraża kobietę na problemy zwane „depresją poporodową”, ale stres wynikający z relacji społecznych.
Co ciekawe, na poziom mózgowej serotoniny można jednak wpływać za pomocą diety, ponieważ ten neuroprzekaźnik jest syntetyzowany przez nasz organizm z prekursora, jakim jest substancja o nazwie tryptofan. I tutaj, jak wskazują badania na gryzoniach laboratoryjnych, dieta uboga (dokładniej mówiąc: całkowicie pozbawiona tryptofanu, czyli trudna do zastosowania w znanej nam kuchni) wiedzie do swoistych zaburzeń. Działanie przeciwne, czyli dieta bogata w tryptofan (jajka, ser, banany) być może mogłaby przynosić efekt przeciwny (poprawę nastroju) jednak liczba bananów, jaką trzeba by spożyć w celu znaczącego podniesienia poziomu mózgowej serotoniny, byłaby trudna do przełknięcia.
Uwaga na sensacje
Na koniec wróćmy do sensacji medialnych. Przykładowo, w jednym z dużych portali możemy przeczytać: „Popularne antydepresanty zostały uznane przez niektórych badaczy za chwyt marketingowy firm farmaceutycznych. Zgodnie z tą tezą miliony osób na całym świecie bezpodstawnie zażywa leki mające na celu przywrócenie odpowiedniego poziomu serotoniny w organizmie”.
Nie wiem, co i komu powiedzieli autorzy publikacji z „Molecular Psychiatry” – w sieci znajdziemy rozmaite wypowiedzi i treści, których w cytowanym artykule po prostu nie ma. Publikacja ta kończy się następującymi konkluzjami: „Ta praca przeglądowa sugeruje, że olbrzymi wysiłek badawczy bazujący na hipotezie serotoninowej nie przyniósł przekonujących dowodów na biochemiczne podstawy depresji. Jest to zgodne z badaniami wielu innych markerów biologicznych. Sugerujemy, że nadszedł czas by uznać, że serotoninowa teoria depresji nie jest uzasadniona empirycznie”.
Trzymając się faktów, serotoninowe leki przeciwdepresyjne będą wykazywać podobną jak dotąd skuteczność w leczeniu zaburzeń afektywnych, mimo braku dowodów na to, że w melancholii brakuje serotoniny. Możemy jedynie liczyć na to, że kiedyś uda nam się rozwiązać tę i inne zagadki współczesnej psychofarmakologii.
Rodzaje leków na depresję
Istnieje wiele rodzajów leków przeciwdepresyjnych, o różnym mechanizmie działania, których skuteczność może się różnić w przypadku różnych grup pacjentów. Często nie jest łatwo znaleźć taki lek, który zadziała u konkretnego pacjenta, a na skuteczność leczenia wpływają także inne czynniki społeczne i środowiskowe. Leki przeciwdepresyjne najogólniej można podzielić na następujące rodzaje:
▪ Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny lub/i noradrenaliny. Uwolnione przez synapsę monoaminy działają na receptor, lecz są później – w drodze wychwytu zwrotnego – „zasysane” z powrotem. Prozac (fluoksetyna) selektywnie hamuje wychwyt zwrotny serotoniny, a wenlafaksyna powoduje, że w szczelinie synaptycznej pojawia się więcej serotoniny i noradrenaliny.
▪ Antydepresanty trójcykliczne (np. amitryptylina, imipramina) działają podobnie, choć mniej selektywnie (na więcej niż jedną monoaminę); ponadto wpływają na inne receptory. Wykazują niekiedy niepożądane efekty uboczne.
▪ Inhibitory monoaminooksydazy (MAO) hamują enzym rozkładający monoaminy. Po „wykonaniu zadania” monoaminy są rozkładane przez enzym MAO. Jego zahamowanie zwiększa stężenie monoamin w szczelinie synaptycznej. Tak działa np. tranylcypromina.
▪ Leki o innych mechanizmach działania: np. mianseryna, trazodon, mirtazapina, tianeptyna, agomelatyna, ketamina i wiele, wiele innych.
Autor jest profesorem w Instytucie Farmakologii im. Jerzego Maja PAN w Krakowie. Nie promuje żadnych konkretnych leków, w tym leków przeciwdepresyjnych i nie jest związany z firmami farmaceutycznymi produkującymi opisane leki. Nie leczy też pacjentów: specjalizuje się w przedklinicznej psychofarmakologii behawioralnej.
