Bakterie, zęby i alzheimer

Nauka nie zapomina o demencji. Mamy kilka hipotez dotyczących jej przyczyny. Najnowsza mówi o bakteriach rezydujących w jamie ustnej.

13.05.2019

Czyta się kilka minut

Kristen Stewart i Julianne Moore jako córka  i matka w filmie „Motyl Still Alice”. Moore gra profesor lingwistyki, która zapada na chorobę Alzheimera. / JOJO WHILDEN / KILLER FILMS
Kristen Stewart i Julianne Moore jako córka i matka w filmie „Motyl Still Alice”. Moore gra profesor lingwistyki, która zapada na chorobę Alzheimera. / JOJO WHILDEN / KILLER FILMS

Na świecie cierpi na nią blisko 44 mln osób. Według raportu Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) liczba chorych wzrośnie do 115 mln w 2050 r. W Polsce dotyka ona niemal 15 proc. osób powyżej 65. roku życia. Ten odsetek podwoi się w ciągu kilkudziesięciu lat.

Choroba Alzheimera jest jednym z tych problemów, który zaprząta głowę ludzkości – dosłownie i w przenośni – w największym stopniu. Ta najczęstsza forma demencji dotyka wielu sfer: życia zawodowego, społecznego, a także codziennego. Mamy wiele hipotez dotyczących jej powstawania (zob. poniżej). Najnowsza wskazuje na kluczową rolę bakterii, które występują w jamie ustnej.

Historia demencji

Pierwszy raz słowo dementia zanotowano w książce „Etymologie” – średniowiecznej encyklopedii napisanej około 600 r. przez arcybiskupa Sevilli o imieniu Izydor. Termin oznacza „stan bez umysłu” (de – pozbawienie, strata; ment – umysł; ia – stan). Objawia się on różnymi problemami w sferze intelektualnej, głównie z pamięcią. Oczywiście sam fakt zapisania określenia przez średniowiecznego myśliciela nie może być utożsamiany z pojawieniem się problemu czy też jego dogłębną analizą. Zapewne demencja jest związana nieodłącznie z historią ludzkości od samego początku.

Pewne dysfunkcje naszej pamięci były obserwowane w starożytności. Nawet ówcześni myśliciele łączyli je z mózgiem. Świadomość taką mieli już Egipcjanie 2 tys. lat p.n.e. Z samej świadomości jednak marny pożytek. Człowiek zawsze szuka przyczyny. Zastanawiało się nad nią kilku znakomitych myślicieli, czasem dochodząc do przeciwstawnych wniosków. Przykładowo Platon połączył demencję ze starzeniem się organizmu. Nie zgadzał się z nim Cyceron, który słusznie wskazał, że nie każda sędziwa osoba posiada takie intelektualne problemy. Rozwijający się nurt rozmyślań nad otępieniem ucichł wraz z upadkiem Cesarstwa Rzymskiego.

W średniowieczu łączono tę przypadłość z karą za złe postępowanie. Badania nad demencją odrodziły się w późniejszych wiekach, co skutkowało powolnym wdrażaniem tego terminu do nomenklatury medycznej. Pierwszy raz określenie „demencja naczyniowa” zostało użyte w książce akademickiej napisanej w XVII w. przez doktora Thomasa Willisa, uznawanego za ojca założyciela neurologii.

Jako diagnozę medyczną demencję wstępnie zaakceptowano w 1797 r. Początek zdefiniowania choroby Alzheimera to przełom XIX i XX w. Nazwę chorobie nadał niemiecki lekarz Emil Kraepelin (1856–1926), który zakwalifikował problem jako demencję starczą oraz demencję przedwczesną. Tę drugą nazwał na cześć Aloisa Alzheimera (1864–1915), badacza, który odkrył jej patologiczne cechy.

Blaszki i splątki

U osób cierpiących na chorobę Alzheimera obserwujemy zanik komórek nerwowych oraz połączeń między nimi. Zmiany zwyrodnieniowe występują w części mózgu, która odpowiedzialna jest za przenoszenie informacji z pamięci krótko- do długotrwałej (w hipokampie), oraz innych obszarach kory mózgowej. Uszkodzenia te wpływają na odbieranie i przetwarzanie informacji związanych z funkcjami językowymi, pamięcią czy też regulacją emocji. Z tego względu osoba cierpiąca na chorobę Alzheimera wraz z jej rozwojem może stawać się agresywna, mieć trudności z mową, a nawet nie rozpoznawać bliskich.

Choć od pierwszego dokładnego opisu tych zmian minęło już ponad sto lat, nie znamy do końca ich przyczyny. Szukamy ich, oczywiście, na poziomie molekularnym. Patrząc na mózg, w którym toczy się choroba, moglibyśmy dostrzec istotne różnice w porównaniu z tkanką zdrową. Do najważniejszych należą zmiany strukturalne zwane blaszkami starczymi.

Składają się one m.in. z beta-amyloidu. Molekuła ta pochodzi od większej cząsteczki, znanej jako APP (ang. Amyloid precursor protein). Jest to białko znajdujące się m.in. w tkance mózgowej, które prawdopodobnie chroni komórki nerwowe i je odżywia. U zdrowych osób pewne enzymy – tzw. sekretazy – tną APP na fragmenty, które mają pewne funkcje regulacyjne. W chorobie Alzheimera cięcie wygląda nieco inaczej.

Jeden z fragmentów, który jest bardziej skory do tworzenia złogów, wycinany jest nieco sprawniej. Wynika to m.in. z mutacji w genie kodującym APP, co sprawia, że powstająca na jego bazie cząsteczka wygląda odmiennie. Enzymy zauważają tę różnicę i obchodzą się z nią inaczej. Dzięki temu, oraz przynajmniej jeszcze kilku innym czynnikom genetyczno-białkowym, tworzą się nierozpuszczalne blaszki starcze.

Odkładanie się beta-amyloidu prowadzi do nadmiernej modyfikacji innej cząsteczki, zwanej białkiem Tau. W normalnych warunkach jest ono również modyfikowane, ale w schorzeniu i ten proces zostaje zaburzony. U osób cierpiących na alzheimera białko Tau przyłącza zbyt dużo reszt fosforanowych. Taka molekuła obwieszona „ozdobnikami” nie jest w stanie czuwać nad szkieletem komórki nerwowej i wykonywać innych zadań w jej wnętrzu. Tworzy wtedy tzw. splątki neurofibrylarne, które razem z blaszkami starczymi zaburzają działanie neuronów. Wywołane zmianami procesy zapalne prowadzą w rezultacie do obumierania neuronów, a więc i mózgu.

Przyczyna czy skutek?

Śmierć komórek nerwowych wiąże się z najstarszą hipotezą dotyczącą patogenezy tej choroby, jaką jest zanik tzw. neuronów cholinergicznych. Mimo że jest ich stosunkowo niewiele, to odgrywają one ważną rolę w procesie zapamiętywania oraz naszym życiu emocjonalnym. W zaawansowanym stadium choroby, w jednej z części mózgu brakuje aż 90 proc. z nich. Prowadzi to do spadku ilości acetylocholiny, molekuły, która jest najważniejszym neuroprzekaźnikiem biorącym udział w zapamiętywaniu. Skutkiem tego są zaburzenia m.in. w procesach poznawczych. Potwierdzają to np. badania Raymonda Bartusa i Dwaine’a Emericha, którzy 20 lat temu wskazali, że nieprawidłowe lub zaburzone funkcjonowanie układu cholinergicznego wywołuje problemy z pamięcią u zwierząt.

Wiele prac naukowych potwierdza rolę czynników genetycznych i białek w rozwoju choroby Alzheimera. Jednak źródeł procesów prowadzących do niszczenia komórek możemy upatrywać nie tylko w naszych molekułach. Być może przyczyna leży nieco głębiej?

Jak wspominałem, choroba Alzheimera jest ściśle związana z procesami zapalnymi. Coraz więcej badań wskazuje, że złogi beta-amyloidu nie muszą być bezpośrednią przyczyną jej rozwoju. Za to mogą być skutkiem reakcji obronnej, który przekłada się na zaostrzenie choroby. Do takich wniosków doszli naukowcy, gdy odkryli, że cząsteczki budujące blaszki starcze są czynnikiem przeciwdrobnoustrojowym.

Przyczyną odkładania się blaszek starczych, a więc i rozwoju choroby, mogą być bakterie Porphyromonas gingivalis. Te niewielkie beztlenowe mikroorganizmy żyją w jamach ustnych ok. 25 proc. zdrowych osób, nie sprawiając żadnego problemu swoim gospodarzom. Najczęściej kojarzą się z inną chorobą, którą powodują – zapaleniem przyzębia.

Działanie tego mikroorganizmu na komórki leżące w naszej jamie ustnej rozpoczyna procesy zapalne, których rezultatem jest zniszczenie tkanek. Może to doprowadzić do utraty zębów. W badaniach na myszach pokazano, że jeśli zakazimy doustnie gryzonia, bakterie P. gingivalis mogą dotrzeć do mózgu. Cząsteczki zaś, z których zbudowana jest komórka tego drobnoustroju, znaleziono także w ludzkiej tkance mózgowej.

Środki transportu

W jaki sposób ten mikroorganizm dostaje się do mózgu? Potencjalnych dróg jest kilka, ale wydaje się, że P. gingivalis po zakażeniu jamy ustnej przenika do komórek odpornościowych zwanych monocytami, gdzie znajduje schronienie. Te zaś, pełzając w głąb naszej głowy, pełnią dla bakcyla rolę środka komunikacji.

Prawdopodobnie zakażenie zachodzi przez nerwy czaszkowe bądź też bezpośrednio poprzez inwazję śródbłonka, który tworzy zaporę oddzielającą naczynia krwionośne od tkanki mózgowej. Strukturę tę nazywamy barierą krew–mózg. Jej zadaniem jest regulacja transportu różnych substancji z naczyń krwionośnych do mózgu. Pełni ona rolę weryfikatora tego, co może, i tego, co nie powinno dostać się do mózgu. Przykładowo, umożliwia transport glukozy, ale blokuje neuroprzekaźniki, które pełnią rolę w obwodowym układzie nerwowym.

Pod naporem bakterii bariera ta może przestać działać prawidłowo. Naukowcy przypuszczają, że spadek jej skuteczności może także następować wraz z wiekiem. Po jej sforsowaniu bakcyl poprzez wypustki neuronów może przenosić się na dalsze obszary. Takie spektakularne przenoszenie P. gingivalis w naszym organizmie nie jest czymś zupełnie zaskakującym. Jego obecność dokumentowana była już w różnych tkankach, takich jak łożysko, wątroba czy tętnice, gdzie wykrywa się go u 100 proc. pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową.

Niedawne badania zespołu kierowanego przez prof. Jana Potempę z Uniwersytetu Jagiellońskiego wskazały, że istotną rolę w procesie rozwoju choroby Alzheimera mogą odgrywać tzw. gingipainy, produkowane przez P. gingivalis. Cząsteczki te są enzymami. Należą do tzw. czynników wirulencji, czyli arsenału broni mikroorganizmów. Każdy z patogennych mikroorganizmów posiada charakterystyczny dla siebie zestaw takich czynników. Ma on umożliwić mu wzrost i przetrwanie w ciele gospodarza.

Rolą gingipain jest niszczenie tkanek, zapobieganie atakowi komórek układu immunologicznego gospodarza, jak również pomoc w pozyskiwaniu żelaza i składników odżywczych. U osób chorych na alzheimera gingipainy swoją złowrogą naturę ujawniają także w mózgu. Udało się jednak opracować cząsteczkę, która potrafi zatrzymać aktywność tych złośliwych enzymów. Została już przetestowana na myszach. Podana doustnie jest w stanie dotrzeć w odpowiednie miejsce w mózgu i przyczynić się do poprawy stanu zdrowia zwierzęcia. Badania pokazały, że jeśli zahamujemy działanie gingipain, to zmniejsza się ilość produkowanego beta-amyloidu, zmniejsza stan zapalny i obniża niszczenie neuronów w hipokampie.

Oczywiscie badania na zwierzętach nie muszą mieć bezpośredniego przełożenia na organizm człowieka. Jednak ich rezultaty napawają optymizmem, fizjologia małych gryzoni nie różni się bowiem znacznie od ludzkiej. Czy zagadka dotycząca najgłębszych przyczyn choroby Alzheimera czeka na ostateczne rozwiązanie? Moim zdaniem jest taka szansa. W wielu innych chorobach coraz częściej dopatrujemy się związku z mikroorganizmami. W tym przypadku również powinniśmy brać to pod uwagę. ©


Przyczyny choroby Alzheimera

WIELE MECHANIZMÓW – często powiązanych – może powodować zmiany kojarzone z chorobą Alzheimera. Najważniejsze hipotezy dotyczące rozwoju tej choroby wskazują na następujące czynniki.

PŁYTKI STARCZE. Są one zbudowane z cząsteczek ­beta-amyloidu, którego złogi są głównym czynnikiem w początkowych etapach choroby. Konsekwencją odkładania się tego białka jest tworzenie się splątków neurofibrylarnych, uszkodzenia komórek nerwowych i naczyń.

ZŁOGI BIAŁKA TAU. W wypustkach nerwowych zwanych aksonami białko Tau reguluje tworzenie molekularnego rusztowania. Zbytnia modyfikacja tej cząsteczki powoduje tworzenie agregatów w postaci splątków neurofibrylarnych. Osłabia to strukturę komórek, które mogą ulegać degeneracji.

PROBLEMY UKŁADU CHOLINERGICZNEGO. Według innej hipotezy u pacjentów ma dochodzić do zaburzenia funkcji oraz zaniku neuronów układu cholinergicznego, czyli takich, które do przesyłania informacji wykorzystują cząsteczkę zwaną acetylocholiną. Ten neuroprzekaźnik zaangażowany jest w krytyczne procesy fizjologiczne, takie jak kontrola uwagi, pamięci czy uczenie się.

PROCES ZAPALNY. Mikroglej i astrocyty to komórki spełniające różne funkcje. Złogi beta-amyloidu aktywują je, zachęcając do uwalniania cząsteczek zapalnych zwanych cytokinami. Produkowane są także reaktywne formy tlenu i tlenek azotu, które pobudzają nasz układ odpornościowy do działania. Utrata kontroli nad procesami zapalnymi prowadzi w konsekwencji do degeneracji własnych tkanek.

MIKROORGANIZMY JELITOWE. W ludzkim jelicie mieszka zróżnicowana mikroflora, która może regulować działanie naszego układu odpornościowego. Mikroorganizmy produkują cząsteczki odpowiedzialne za procesy zapalne, które działają bezpośrednio na mózg, oraz takie, które regulują zapalenie w sposób pośredni, np. działając na inne komórki uczestniczące procesach odpornościowych. Badania wskazują, że nasi lokatorzy mogą wpływać na rozwój i skład elementów układu odpornościowego, a także regulować produkcję hormonów. © MG

Dziękujemy, że nas czytasz!

Wykupienie dostępu pozwoli Ci czytać artykuły wysokiej jakości i wspierać niezależne dziennikarstwo w wymagających dla wydawców czasach. Rośnij z nami! Pełna oferta →

Dostęp 10/10

  • 10 dni dostępu - poznaj nas
  • Natychmiastowy dostęp
  • Ogromne archiwum
  • Zapamiętaj i czytaj później
  • Autorskie newslettery premium
  • Także w formatach PDF, EPUB i MOBI
10,00 zł

Dostęp kwartalny

Kwartalny dostęp do TygodnikPowszechny.pl
  • Natychmiastowy dostęp
  • 92 dni dostępu = aż 13 numerów Tygodnika
  • Ogromne archiwum
  • Zapamiętaj i czytaj później
  • Autorskie newslettery premium
  • Także w formatach PDF, EPUB i MOBI
79,90 zł
© Wszelkie prawa w tym prawa autorów i wydawcy zastrzeżone. Jakiekolwiek dalsze rozpowszechnianie artykułów i innych części czasopisma bez zgody wydawcy zabronione [nota wydawnicza]. Jeśli na końcu artykułu znajduje się znak ℗, wówczas istnieje możliwość przedruku po zakupieniu licencji od Wydawcy [kontakt z Wydawcą]
Mariusz Gogól – doktor biochemii, biolog, popularyzator nauki. Specjalista komunikacji naukowej związany ze Stowarzyszeniem Rzecznicy Nauki od początku jego działalności. Współpracuje m.in. z Państwowym Wydawnictwem Naukowym, Serwisem Nowaja Polsza oraz… więcej

Artykuł pochodzi z numeru Nr 20/2019