Sto lat, insulino

Jej odkrycie doprowadziło do przełomu w leczeniu cukrzycy i uratowało życie milionów osób. A prace nad metodami wytwarzania insuliny miały również ogromne znaczenie dla rozwoju wielu dziedzin nauki.

29.11.2021

Czyta się kilka minut

Wczesna insulina. Po prawej ampułka hormonu wyprodukowana przez firmę Eli Lilly z 1923 r.; po lewej próbka przygotowana w National Institute for Medical Research w Londynie ok. 1927 r. / SCIENCE & SOCIETY PICTURE LIBRARY / GETTY IMAGES
Wczesna insulina. Po prawej ampułka hormonu wyprodukowana przez firmę Eli Lilly z 1923 r.; po lewej próbka przygotowana w National Institute for Medical Research w Londynie ok. 1927 r. / SCIENCE & SOCIETY PICTURE LIBRARY / GETTY IMAGES

Na początku XX w. zdiagnozowanie cukrzycy (łac. diabetes ­mellitus) oznaczało wyrok śmierci. Najgorszy los czekał pacjentów z cukrzycą typu 1, w której układ odpornościowy atakuje komórki trzustki odpowiedzialne za produkcję insuliny. Objawy kliniczne tej choroby można zaobserwować dopiero wtedy, gdy zniszczeniu ulegnie ­80-90 proc. tych komórek. Przed takimi pacjentami pozostawał maksymalnie rok życia w cierpieniu. W przypadku chorych na cukrzycę typu 2, w której organizm najczęściej przestaje reagować na obecność insuliny we krwi, rokowania były lepsze, ale na początku XX w. choroba również nieuchronnie prowadziła do przedwczesnej śmierci.

Według szacunków amerykańskiej agencji CDC na świecie żyje obecnie ponad 460 milionów diabetyków. Zawdzięczają oni życie głównie naukowcom z Uniwersytetu w Toronto, którzy sto lat temu odkryli insulinę. Dzięki nim cukrzyca z choroby śmiertelnej stała się przewlekłą.

Pies bez trzustki

Insulina to hormon regulujący wchłanianie glukozy – cukru będącego podstawowym źródłem energii dla komórek. U zdrowych jej produkcja wzrasta po posiłku, gdy rośnie poziom glukozy we krwi. Utrzymujący się wysoki poziom glukozy prowadzi m.in. do uszkodzeń naczyń krwionośnych, a w konsekwencji do niewydolności wielu narządów.

Podwaliny pod odkrycie insuliny położono pod koniec XIX w., a dużą rolę odegrały w tym zwierzęta. W 1889 r. niemieccy naukowcy Oskar Minkowski i Joseph von Mering odkryli, że u psów, którym usunięto trzustkę, szybko pojawiały się objawy cukrzycy. Badania te doprowadziły ich do wniosku, że to właśnie ten organ wytwarza „substancje trzustkowe”. Dwadzieścia lat przed tym odkryciem Niemiec Paul Langerhans jako student medycyny sporządził pierwsze opisy histologiczne trzustki. Opisał dziewięć różnych typów komórek, które tworzyły liczne „komórkowe stosy” rozproszone po całym gruczole. Zostały one później nazwane wyspami Langerhansa i powiązane z produkcją „substancji trzustkowych” opisanych przez Minkowskiego i von Meringa. Termin „insulina”, pochodzący od łacińskiego słowa insula oznaczającego m.in. wyspę, wprowadził do świata nauki Belg Jean de Meyer, który jako pierwszy spekulował o roli insuliny w regulacji poziomu cukru.

14 listopada 1891 r. na farmie w Ontario przyszedł na świat Frederick Banting. Był pilnym uczniem, rodzina widziała go w roli pastora, ale już po pierwszym roku porzucił studia humanistyczne na Uniwersytecie w Toronto i przeniósł się na medycynę. Krótko po ukończeniu studiów, w czasie I wojny światowej służył w Korpusie Medycznym Armii Kanadyjskiej i trafił na front jako lekarz wojskowy. Raniony w ramię w trakcie walk pod Cambrai we Francji został odznaczony Krzyżem Wojskowym za odwagę i odesłany do domu na rekonwalescencję. Doświadczenie zdobyte na wojnie wykorzystał praktykując chirurgię w szpitalu pediatrycznym w Toronto oraz w prywatnym gabinecie.

Wieczorem 30 października 1920 r. Banting przygotowywał wykład dla studentów na temat metabolizmu węglowodanów. Natknął się na artykuł autorstwa Mosesa Barona o powiązaniu wysp Langerhansa z cukrzycą u pacjentów z kamicą trzustkową. Wtedy właśnie wpadł na pomysł kluczowego eksperymentu, który natychmiast zapisał: „Cukrzyca. Podwiązać przewód trzustkowy u psa. Utrzymywać psa przy życiu do momentu, kiedy zraziki ulegną degeneracji i pozostaną wyspy. Postarać się wyodrębnić część wewnątrzwydzielniczą i jej aktywną wydzielinę, aby usunąć cukromocz”.

Pozbawiony przestrzeni laboratoryjnej i doświadczenia badawczego Banting zwrócił się do profesora fizjologii Uniwersytetu w Toronto Johna ­Macleoda, eksperta w dziedzinie cukrzycy, który zgodził się, że pomysł jest wart realizacji. Zapewnił młodemu lekarzowi dostęp do laboratorium oraz psów i wyjechał na letni urlop. Pomocnikiem Bantinga został student medycyny Charles Best, który wygrał swój przydział do tego letniego projektu badawczego w wyniku rzutu monetą. Nie bez problemów udało im się wyodrębnić trzustkową wydzielinę, a następnie zaaplikować ją psu z usuniętą wcześniej trzustką i rozwiniętą cukrzycą. Pies przeżył 70 dni – zmarł, ponieważ naukowcy nie mieli już więcej ekstraktu, który mogliby mu podać. Po powrocie profesora MacLeaoda z urlopu do zespołu badaczy dołączył biochemik James B. Collip, który miał za zadanie poprawić czystość ekstraktu, tak żeby nadawał się do podania ludziom. Efekty prac zespołu zostały wkrótce rozpowszechnione na konferencjach naukowych i w publikacjach. I właśnie wtedy zaczęły się do nich zgłaszać rodziny młodych pacjentów, błagające o pomoc dla ciężko chorych najbliższych.

Urlop wart Nobla

W styczniu 1922 r. Leonard Thompson, 14-latek umierający na cukrzycę w szpitalu w Toronto, został pierwszą osobą, która otrzymała zastrzyk insuliny. W ciągu doby niebezpiecznie wysoki poziom glukozy we krwi Leonarda spadł do niemal normalnego. Chłopiec wyzdrowiał i dożył 27 lat, kiedy zmarł w wyniku zapalenia płuc. Wśród następnych pacjentów był m.in. pięcioletni Teddy Ryder z Nowego Jorku, tak chory, wychudzony i osłabiony przez chorobę, że prawie nie mógł samodzielnie chodzić. Podany „ekstrakt trzustkowy” uratował mu życie, którym cieszył się jeszcze przez 66 lat.

Odkrycie było tak wielkim przełomem, że już w 1923 r. ­Macleod i Banting otrzymali Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny. Banting podzielił się otrzymaną kwotą z Bestem, który pomógł mu w eksperymentach, a Macleod z Collipem, który oczyścił ekstrakt – obaj nie zostali uwzględnieni przez Królewską Akademię. Przyznanie nagrody od początku wzbudzało sporo kontrowersji ze względu na krótki czas, jaki upłynął od dokonania odkrycia. Na tę decyzję kluczowy mogła mieć wpływ I wojna światowa. W latach 1915-1918 i 1921 r. w ogóle nie przyznano Nagród Nobla z medycyny. Być może więc w obawie przed utratą prestiżu odznaczenia i z braku konkurencji zdecydowano o nagrodzeniu naukowców z Toronto. Kontrowersje dotyczyły też tego, kto zasłużył na wyróżnienie. Profesor Rolf Luft, światowej sławy endokrynolog i członek Komitetu Noblowskiego, twierdził np. że nagroda nie powinna trafić do Macleoda, gdyż bezpośrednio nie brał on udziału w kluczowych eksperymentach.

Insulina przyczyniła się do niebywałych postępów w nauce, w dziedzinach takich jak krystalografia, biologia molekularna, immunologia, fizjologia czy genetyka, dając podwaliny pod trzy kolejne Nagrody Nobla. W 1935 r. Dorothy ­ Crowfoot Hodgkin wykonała pierwsze zdjęcia dyfrakcyjne kryształów insuliny. Kontynuowała pracę nad cząsteczką insuliny przez całą swoją karierę, a w 1969 r. poprawnie opisała jej strukturę przestrzenną. W 1964 r. otrzymała Nobla w dziedzinie chemii za pionierskie osiągnięcia w krystalografii.

W latach 50. XX w. Rosalyn Yalow i Solomon Berson opracowali czułą metodę wykrywania insuliny we krwi, która wykorzystywała reakcję antygen-przeciwciało oraz radioizotopy. Zostali za to nagrodzeni Noblem w dziedzinie medycyny i fizjologii w 1977 r. W podobnym czasie prace nad ustalaniem sekwencji aminokwasowej białek rozpoczął Frederick Sanger, wybierając insulinę jako cząsteczkę modelową. Za opracowaną metodę sekwencjonowania otrzymał Nobla w dziedzinie chemii w 1958 r.

Od świń do drożdży

Banting, Best i Collip uzyskali patent na wytwarzanie odzwierzęcej insuliny, który następnie odsprzedali Uniwersytetowi w Toronto za jednego dolara kanadyjskiego. Frederick Banting miał powiedzieć przy tej okazji: „Insulina należy do świata, nie do mnie”. Ponieważ zapotrzebowanie na ich produkt rosło bardzo szybko, zespół akademicki nie był w stanie sprostać oczekiwaniom pacjentów. Z pomocą przyszła firma farmaceutyczna Eli Lilly, która rozpoczęła produkcję na dużą skalę. W Europie insulina została wprowadzona do powszechnego obrotu w 1925 r. przez firmę Novo Nordisk ­Pharmaceuticals.

Izolowana z trzustek bydła i świń insulina była stosowana przez wiele lat w leczeniu cukrzycy i uratowała miliony istnień, ale nie była idealna. Czas od podania preparatu do efektu w organizmie był dłuższy niż w przypadku ludzkiej insuliny. U zdrowych osób insulina wydzielana z ich trzustek osiąga swoje szczytowe stężenie we krwi 15-30 minut po posiłku. Natomiast cząsteczki hormonu dostarczane z zewnątrz łączyły się w dłuższe łańcuchy cząsteczek, które musiały się rozpaść, zanim mogły trafić do układu krwionośnego i wywołać oczekiwany efekt. Trwało to ok. 60-90 minut. Dlatego w następnych dziesięcioleciach producenci wprowadzali różne modyfikacje w procesie produkcji preparatu, starając się jak najlepiej odtworzyć naturalne działanie insuliny.

Insulina odzwierzęca powodowała też reakcje alergiczne u części pacjentów. Dlatego zdecydowano się na wykorzystanie inżynierii genetycznej i odtworzenie szlaku metabolicznego „ludzkiej” insuliny w bakterii E. coli, a potem w komórkach drożdży piekarskich S. ­cerevisiae. Pierwsza genetycznie zmodyfikowana, syntetyczna „ludzka” insulina została wyprodukowana w 1978 r. przez firmę Genentech i było to zarazem pierwsze uzyskane tą metodą tzw. rekombinowane białko. Licencję na ten produkt natychmiast odkupił koncern Eli Lilly, a w 1982 r. wprowadził do sprzedaży pierwszą biosyntetyczną insulinę.

Naukowcy poszukiwali również hormonu o przedłużonym działaniu, dającego efekt terapeutyczny w nocy i między posiłkami. Pierwszą zastosowaną modyfikacją było dodanie do preparatu protaminy, która spowalniała uwalnianie insuliny, jednak było ono bardzo nierównomierne w czasie. Pierwszy długodziałający analog insuliny, czyli związek bardzo podobny w budowie, został wprowadzony w 2001 r. pod nazwą ­Glargine. Otrzymano go poprzez modyfikacje niektórych aminokwasów. W 2005 r. pojawił się preparat Detemir, o spowolnionym uwalnianiu poprzez wiązanie do białka albuminy obecnego w krwi. Dekadę później do obiegu wszedł analog Degludec wzbogacony o argininę, dzięki której insulina gromadzi się w tkance podskórnej, skąd powoli się uwalnia do krwiobiegu. Obecnie w Polsce dostępnych jest około 40 różnych preparatów insuliny, różniących się szybkością i długością działania.

Smart insulina

Postępy w terapii cukrzycy dokonały się również w aplikacji leku. Przez dekady jedyną dostępną metodą był zastrzyk. W 1985 r. wprowadzono pierwszy pen insulinowy – urządzenie przypominające długopis, służące do podskórnego podania preparatu. Opracowane niedawno smart peny pozwalają na śledzenie dawkowania insuliny, a dzięki integracji z aplikacją na smartfony wysyłają pacjentom powiadomienia o konieczności przyjęcia dawki. W aptekach pojawiały się także preparaty wziewne insuliny, ale zostały dość szybko wycofane ze względu na problemy z wchłanianiem i potencjalne negatywne efekty obserwowane w płucach.

Pierwsza pompa insulinowa, która zawierała element mierzący poziom cukru we krwi, została zaprojektowana przez Arnolda Kadisha w 1963 r. Była wielka jak plecak wojskowy i przez to niepraktyczna w codziennym użytku. ­Niewiele ponad dekadę później firma Miles ­Laboratories wynalazła przyłóżkowy system dozowania insuliny sterowany komputerowo. Znaczący rozwój technologii nastąpił w latach 70., czego efektem były mobilne urządzenia wprowadzone na rynek w latach 80. Obecnie coraz więcej pomp wykorzystuje technologie hybrydowe z automatycznym dozowaniem insuliny na podstawie ciągłych odczytów i trendów stężenia glukozy we krwi.

Mimo olbrzymiego postępu, jaki nastąpił w insulinoterapii, na całym świecie nadal trwają pracę nad jej udoskonaleniem. Insuliną przyszłości może się okazać np. hormon zamknięty w nanocząstkach w formie kapsułek, podawany raz na kilka dni. Rewolucją byłby „inteligentny” preparat, który po podaniu automatycznie utrzymywałby poziom glukozy we krwi na prawidłowym poziomie, działając tylko wtedy, gdy byłaby taka potrzeba. Jeśli postępy w tej dziedzinie następować będą w dotychczasowym tempie, nie powinniśmy na niego czekać kolejne sto lat.©

Dziękujemy, że nas czytasz!

Wykupienie dostępu pozwoli Ci czytać artykuły wysokiej jakości i wspierać niezależne dziennikarstwo w wymagających dla wydawców czasach. Rośnij z nami! Pełna oferta →

Dostęp 10/10

  • 10 dni dostępu - poznaj nas
  • Natychmiastowy dostęp
  • Ogromne archiwum
  • Zapamiętaj i czytaj później
  • Autorskie newslettery premium
  • Także w formatach PDF, EPUB i MOBI
10,00 zł

Dostęp kwartalny

Kwartalny dostęp do TygodnikPowszechny.pl
  • Natychmiastowy dostęp
  • 92 dni dostępu = aż 13 numerów Tygodnika
  • Ogromne archiwum
  • Zapamiętaj i czytaj później
  • Autorskie newslettery premium
  • Także w formatach PDF, EPUB i MOBI
89,90 zł
© Wszelkie prawa w tym prawa autorów i wydawcy zastrzeżone. Jakiekolwiek dalsze rozpowszechnianie artykułów i innych części czasopisma bez zgody wydawcy zabronione [nota wydawnicza]. Jeśli na końcu artykułu znajduje się znak ℗, wówczas istnieje możliwość przedruku po zakupieniu licencji od Wydawcy [kontakt z Wydawcą]
Doktor biologii molekularnej i popularyzatorka nauki, autorka „Tygodnikowego” działu Nauka. Absolwentka kierunku biotechnologia medyczna na Uniwersytecie Jagiellońskim. W czasie studiów magisterskich prowadziła badania naukowe w Instytucie Biochemii Maxa… więcej

Artykuł pochodzi z numeru Nr 49/2021