Ludzie o wielkich sercach

Serce to organ pierwszy wśród równych: bez większości narządów utrzymanie równowagi fizjologicznej w organizmie jest niemożliwe, ale to sercu i jego zdrowiu przypisuje się znaczenie kluczowe.

Częściowo jest to zaszłość historyczna. Najstarszym dowodem na to, że niemal od początku cywilizacji serce w postrzeganiu człowieka zajmowało niezwykle ważne miejsce, jest malowidło sprzed 30 tys. lat z jaskini Pindal, na północnym wybrzeżu Półwyspu Iberyjskiego. Przedstawia ono mamuta, który w środku klatki piersiowej ma duży czerwony znak. Ksiądz Henri Breuil, jezuita i archeo­log, który w 1908 r. odkrył rysunek, początkowo twierdził, że jest to mamucie ucho. Z czasem doszedł jednak do wniosku, że autor – myśliwy kultury orynickiej – tak naprawdę wskazał serce.

Arystoteles i niektórzy starożytni filozofowie uważali serce za czterojamową rezydencję duszy i myśli. I dopiero na początku XVII w. angielski lekarz William Harvey wypędził z niego metafizykę. Dowiódł, że serce to pompa, która rozprowadza po ciele krew.

Ale waga, jaką przykłada się dziś do chorób tego narządu, nie wynika jedynie z historycznych poglądów. Choroby układu krążenia, w tym również udary mózgu, to w krajach rozwiniętych główna przyczyna zgonów. Na choroby sercowo-naczyniowe na całym świecie w 2019 r. zmarło prawie 18 mln osób, co stanowiło 32 proc. wszystkich zgonów. W Europie, także w Polsce, ten odsetek wynosi aż 45 proc.

Cztery miliardy uderzeń

W zbiorze tych chorób szczególne miejsce zajmuje zawał serca – jedna z manifestacji choroby niedokrwiennej. Serce to mięsień, który rytmicznie pracuje od szóstego tygodnia ciąży aż do końca życia. U zdrowego człowieka mięsień ten kurczy się między 60 a 100 razy na minutę, co daje od około 3 do 4 mld uderzeń w ciągu życia. Tak intensywna praca jest bardzo energochłonna, a serce, jak wszystkie inne narządy w organizmie, potrzebuje tlenu i energetycznych substratów. I choć co minutę przepływa przez nie ok. 5 litrów krwi, to nie może ono z niej skorzystać. Oplecione jest za to siecią naczyń zwanych tętnicami wieńcowymi, na których drożności polega każda komórka serca.

Do choroby niedokrwiennej dochodzi najczęściej, gdy zmniejszy się światło tętnic odżywiających serce. Powolne narastanie problemu z przepływem prowadzi do przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej. Ból może się pojawiać przy wzmożonej aktywności fizycznej i stresie – wtedy serce bije szybciej, a zapotrzebowanie na tlen jest większe. Kiedy jednak któreś z naczyń zamknie się nagle, np. z powodu pęknięcia blaszki miażdżycowej i powstania w tym miejscu skrzepliny, pojawiają się nagły ból i znaczne osłabienie. Mówi się wówczas o ostrym zespole wieńcowym. Potocznie – o zawale.

Najczęstsze przyczyny choroby naczyń wieńcowych są powszechnie znane: brak aktywności fizycznej, otyłość, zła dieta, palenie tytoniu, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze. Ale nie zawsze ta wiedza była tak oczywista jak dziś. Jeszcze w latach 50. ubiegłego wieku medycyna była wobec chorób układu krążenia w dużej mierze bezradna. Nie znano do końca przyczyn tych schorzeń i stosowano niedoskonałe leczenie, niosące ryzyko wielu efektów ubocznych. W społeczeństwie zachodnim wczesne zgony związane z chorobami serca były bardzo częste i wiązano je z naturalnym procesem starzenia lub wrodzonymi predyspozycjami. Uważano je więc za nieuniknione.

Nadciśnienie Roosevelta

Ogromny postęp dokonał się w drugiej połowie XX w. Wiedza o przyczynach chorób serca i czynnikach ich ryzyka to zasługa dużych, wieloletnich projektów. Pierwszym i najważniejszym z nich było badanie populacji w amerykańskim mieście Framingham, rozpoczęte w 1948 r. i, co ciekawe, trwające do dziś.

Poza troską o społeczeństwo źródeł tego projektu upatruje się w stanie zdrowia prezydenta USA Franklina D. Roosevelta. Pisali o tym kardiolog Thomas J. Wang i jego współpracownicy w artykule z okazji 65. rocznicy rozpoczęcia badania Framingham.

Roosevelt cierpiał na nadciśnienie tętnicze. Od 1935 do 1941 r. wartość ciśnienia prezydenckiej krwi wzrosła ze 136/78 do 188/105 mm Hg. Dzisiejsze wytyczne pozwoliłyby rozpoznać u niego nadciśnienie tętnicze trzeciego stopnia, co wymaga niezwłocznego leczenia farmakologicznego. Jednak lekarz prezydenta, admirał Ross McIntire, otolaryngolog, utrzymywał, że takie wartości są dość typowe u osób po pięćdziesiątce. Uznawano wówczas, że prawidłowe ciśnienie skurczowe (któremu odpowiada pierwsza liczba) to suma 100 mm Hg i wieku badanego. Ta zasada nie jest ani prawdziwa, ani nie była korzystna dla pacjenta.

Trwale utrzymujące się wysokie ciśnienie tętnicze to cichy zabójca. Jeśli w ogóle daje jakieś objawy, to najczęściej niespecyficzne, i to takie, które łatwo zbagatelizować. Ale jego skutki mogą być fatalne. Krew przepływająca przez naczynia krwionośne pod dużym ciśnieniem uszkadza je. Widać to zwłaszcza w narządach mocno unaczynionych, jak nerki czy siatkówka oka. Dodatkowo uszkodzenie wewnętrznej warstwy ściany innych naczyń przyspiesza odkładanie się w tych miejscach cholesterolu i rozwój miażdżycy. W tętnicach mózgu, w miejscach osłabionych mogą powstawać tętniaki, które przy skoku ciśnienia pękają, powodując udar krwotoczny.

W marcu 1944 r., kilka miesięcy przed inwazją aliantów na wybrzeża Normandii, z powodu duszności wysiłkowej, potów i bólów brzucha prezydent Roosevelt zostaje przyjęty do szpitala. Tamtejszy kardiolog stwierdza sinicę i bardzo wysokie ciśnienie krwi, w zdjęciu rentgenowskim zaś opisano znaczne powiększenie rozmiaru serca. Wszystko to pozwoliło rozpoznać u prezydenta Roosevelta niewydolność serca, będącą skutkiem nieleczonego nadciśnienia.

Miasteczko Framingham

Utrzymujące się wysokie ciśnienie powoduje przerost lewej komory serca, która odpowiada za przepływ utlenowanej krwi w naczyniach tętniczych. Choć mięsień sercowy staje się gruby, wcale nie staje się silniejszy. W dodatku przerośnięta ściana serca zmniejsza światło lewej komory, a zatem mniej krwi dostaje się do środka. To wszystko prowadzi do niewydolności serca, którą według współczesnych badań można zatrzymać lub nawet odwrócić leczeniem hipotensyjnym. Prezydent Roosevelt otrzymał dostępne wówczas leczenie (digoksyny nasercowe naturalnego pochodzenia), jednak w związku z zaawansowanym stanem przyniosło to niewielką ulgę i poprawę.

Osobisty lekarz premiera ­Churchilla Lord Moran, który obserwuje Roosevelta podczas konferencji w ­Jałcie w 1945 r., zapisuje w dzienniku, że prezydent „­wygląda na bardzo chorego człowieka”, i daje mu kilka miesięcy życia. Parę tygodni później Roosevelt, w trakcie swojej czwartej kadencji, umiera na udar krwotoczny mózgu w wieku 63 lat. Zmierzone w ostatnich godzinach życia ciśnienie wynosi 300/190 mm Hg.

Następca Roosevelta, prezydent Harry Truman, w 1948 r. podpisał National ­Heart Act. W tym dokumencie Kongres zauważył, że „choroby serca i krążenia oraz nadciśnienie tętnicze są poważnym zagrożeniem dla zdrowia Narodu”, będąc przyczyną jednej trzeciej wszystkich zgonów. Jednocześnie przeznaczono 500 tys. dolarów na badanie epidemiologiczne chorób serca.

Miejscem badania zostało niewielkie miasto Framingham, leżące w stanie Massachusetts w pobliżu Bostonu – i Uniwersytetu Harvarda. To właśnie tamtejsi naukowcy kierowali projektem. Spośród dziesięciotysięcznej populacji dorosłych mieszkańców Framingham wybrano 5209 ochotników w wieku od 28 do 62 lat, tworzących tzw. kohortę pierwotną. Aby uzyskać informację o hospitalizacjach lub zgonach uczestników, badacze codziennie odwiedzali oba szpitale w mieście, śledzili lokalną prasę i nekrologi oraz analizowali raporty koronerów.

Pierwsze efekty pracy naukowców ukazały się dekadę po zbadaniu pierwszego pacjenta. Określono normę ciśnienia krwi, powyżej której czterokrotnie wzrastało ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej. Choć wartość uznana w 1957 r. za prawidłową jest w stosunku do obecnych norm zdecydowanie zbyt wysoka, to odkryte niedługo później leki (takie jak stosowane również dziś blokery receptorów beta-adrenergicznych) pozwoliły opanować galopujące nadciśnienie. Również dzięki pierwszemu pokoleniu ochotników powiązano wysokie wartości ciśnienia tętniczego z niedokrwiennymi udarami mózgu.

Czynnik ryzyka

Ogromna baza zgromadzonych informacji pozwalała zestawiać i statystycznie korelować różne pakiety danych. Od każdego pacjenta zbierano wywiad lekarski, medyczną historię rodziny, wykonywano badanie rentgenowskie i elektrokardiograficzne, mierzono ciśnienie i pobierano krew do badania poziomu glukozy i cholesterolu. Framingham Heart Study (FHS) było pierwszym badaniem, które tak szczegółowo rysowało zdrowotny portret pacjenta z problemami sercowo-naczyniowymi. Stwierdzono, że ryzyko pojawienia się chorób zwiększa nie tylko nadciśnienie, ale również wysokie stężenie „złego” cholesterolu LDL (patrz ramka), który odkłada się w obrębie ściany naczyń, tworząc blaszkę miażdżycową, a także cukrzyca, powiększenie lewej komory serca czy bycie mężczyzną. To dzięki temu badaniu w medycynie upowszechniło się określenie „czynnik ryzyka”. Niektóre z odkryć wydają się dziś zupełnie podstawowe. Do czasu badania Framingham uważano, że kluczowe znaczenie ma wartość ciśnienia rozkurczowego (druga z wartości w zapisie, np. 120/80 mm Hg, wartość ciśnienia pomiędzy uderzeniami serca, gdy przepływ krwi zwalnia). Praca z 1971 r. dowodzi jednak, że to skurczowe ciśnienie bardziej koreluje z chorobami serca i naczyń krwionośnych.

Po chwilowych problemach związanych z finansowaniem (roczny koszt wynosił ponad 300 tys. dolarów, co najwyraźniej nadwyrężało budżet Narodowych Instytutów Zdrowia) projekt ruszył z kolejnymi badaniami. W 1971 r. do pierwszego pokolenia uczestników FHS dołączono ich dzieci wraz z małżonkami lub partnerami. Grupę tę nazywa się kohortą potomków. Celem tego zabiegu było odmłodzenie badanej populacji i poszukiwanie czynników ryzyka we wcześniejszych latach życia, ale również określenie, jak istotne dla występowania chorób sercowo-naczyniowych jest dziedziczenie. W 2002 r. do badania włączono również trzecią generację, czyli dzieci grupy potomków i wnuczęta oryginalnej kohorty, a wkrótce potem również ich partnerów. Badanie Framingham stało się przedsięwzięciem międzypokoleniowym.

Jedną z jego słabości był nieco wybiórczy dobór grupy badanej. W latach 40. XX w., gdy decydowano o miejscu badania, Framingham zamieszkiwali głównie Amerykanie europejskiego pochodzenia i to oni zostali objęci badaniem. Nie ma zaś pewności, że z wyników badania naukowego, którego uczestnicy mają jednakowe pochodzenie etniczne, a więc także zbliżone predyspozycje genetyczne, można wyciągać wnioski dla zróżnicowanego etnicznie i rasowo społeczeństwa amerykańskiego, a co dopiero dla mieszkańców dowolnego miejsca na świecie. Dlatego w 1994 r. badaniem objęto także dodatkową grupę, reprezentującą mniejszości etniczne, a dziesięć lat później również ich potomków.

Serce po matce

Taka sztafeta pokoleń w badaniu Framingham posłużyła naukowcom do stworzenia wzorów dziedziczenia chorób sercowo-naczyniowych. O tym, że cechy morfologiczne i choroby bywają dziedziczne, było wiadomo na długo przed odkryciem struktury DNA i rozwojem genetyki. Jednak w przypadku badanych chorób trudno było rozstrzygnąć rolę genów. Rodzinne występowanie zawałów, miażdżycy, nadciśnienia mogło być spowodowane nie tylko dziedziczonymi genami, ale także dziedziczonym stylem życia. W jednej z prac naukowcy piszą, że „członkowie rodzin jedzą przy wspólnym stole”, współdzieląc dobre i złe nawyki.

W badaniu wykorzystano najnowsze zdobycze medycznych technologii: tomografię komputerową, rezonans magnetyczny i USG serca, a później również badania genetyczne. Zastosowano m.in. poszukiwanie genetycznych asocjacji, czyli nieprzypadkowego współwystępowania pewnego wariantu genu oraz jakiejś cechy. Jeśli jakiś wariant genu występuje częściej u osób z daną cechą, można podejrzewać, że ma na tę cechę wpływ. W badaniu Framingham odkryto wiele takich asocjacji, m.in. dotyczących otyłości, migotania przedsionków serca i nadciśnienia tętniczego. Jednak nie zawsze obecność jakiegoś wariantu genu determinuje powstanie choroby. W chorobach sercowo-naczyniowych czynniki genetyczne i środowiskowe przenikają się i wzajemnie wzmacniają.

Samo rozpoznanie czynników ryzyka nie załatwia sprawy. Ważne jest praktyczne zastosowanie zdobytej w badaniach wiedzy. Zebrane dane posłużyły do stworzenia skal oceniających ryzyko u pojedynczego pacjenta. Jednym z najpopularniejszych tego typu narzędzi jest skala SCORE, przygotowana dla populacji europejskiej. Do obliczenia dziesięcio­letniego ryzyka zgonu z powodu incydentu sercowo-naczyniowego potrzebne są wiek, płeć, wartość ciśnienia skurczowego i cholesterolu całkowitego oraz informacja o paleniu papierosów. Podobna, choć bardziej skomplikowana skala powstała na podstawie danych z badania Framingham.

Żadna jednak nie uwzględnia ryzyka genetycznego. Skoro na rozwój niedokrwiennej choroby serca wpływ mają miażdżyca, metabolizm lipidów, nadciśnienie, układ krzepnięcia, a także uogólniony proces zapalny, to liczba zaangażowanych w całą chorobę genów jest olbrzymia. W dodatku żaden z nich nie działa w próżni, tylko w interakcji z innymi genami. Istnieją warianty genów biorących udział w metabolizmie lipidów, które zwiększają stężenie „złego cholesterolu”, a także warianty genów szlaków zapalnych, zmniejszających ryzyko zawału. Rozmaite geny płytek krwi mogą działać zarówno pro-, jak i przeciwzakrzepowo. Na tym etapie badań praktycznie nie da się skorzystać z wiedzy o tym, że ktoś ma np. dziewięć wariantów genów słabo sprzyjających rozwojowi chorób sercowo-naczyniowych i dwa silnie zmniejszające ryzyko.

Poza układem krążenia

Przez ponad 70 lat badanie Framingham znacznie się rozrosło. W ostatnich latach dociekania naukowców dotyczyły nie tylko chorób układu krążenia, ale również rzucania palenia i jego psychologicznych aspektów, otyłości, chorób neurodegeneracyjnych. Jedna z najnowszych prac dowodzi, że u byłych palaczy, nawet po 25 latach od rzucenia papierosów, ryzyko zachorowania na raka płuc jest trzykrotnie wyższe niż w populacji osób, które nigdy nie paliły. Powstało ponad 3,5 tys. artykułów naukowych, a projekt wymieniany jest wśród czterech najważniejszych osiągnięć medycyny – obok antybiotyków, szczepień i odkrycia witamin. Było to pierwsze badanie, które tak dobitnie pokazało, jak istotna w medycynie jest prewencja i ograniczenie ryzyka.

W 2019 r. Framingham Heart Study przedłużono o kolejne sześć lat, przeznaczając na nie 38 mln dolarów. Najnowszym celem jest lepsze poznanie biologii starzenia i czynników odpowiedzialnych za utrzymanie zdrowia w zaawansowanym wieku.©

Pochodzenie etniczne ma znaczenie

W 2019 R. w piśmie „JAMA Oncology” ukazał się artykuł, w którym autorzy prześledzili 230 badań pod kątem informacji o różnorodności rasowej i etnicznej. Okazuje się, że jedynie w 18 z nich dane podzielone były między odpowiednie grupy. Z kolei Todd Knepper i Howard McLeod w komentarzu dla „Nature” podają, że w badaniach, które amerykańska agencja FDA wykorzystuje podczas rejestracji leków, populacja białych w 1997 r. stanowiła 92 proc. badanych, a w 2014 r. – 86 proc. Taki dobór nie oddaje różnorodności społeczeństwa. Przykładowo, osoby czarnoskóre we wspomnianych badaniach stanowiły średnio 1,8-3,5 proc. badanych, podczas gdy w USA to ok. 12 proc. społeczeństwa.

SPRAWA ma realne implikacje kliniczne. Metaanaliza z 2015 r. dowodzi, że nawet 20 proc. nowych leków ma odmienne działanie w różnych grupach etnicznych, może powodować różne efekty terapeutyczne i inne skutki uboczne. Różnice te wynikają z uwarunkowań genetycznych. Przykładem jest klopidogrel – lek hamujący powstawanie zakrzepów, który u osób pochodzenia azjatyckiego działa inaczej niż w populacji europejskiej, ze względu na występowanie różnych wariantów genu CYP2C19. Natomiast u czarnoskórych inaczej podchodzi się do leczenia nadciśnienia tętniczego z powodu odmiennego metabolizmu niektórych leków hipotensyjnych. © BK

Zły i dobry cholesterol

TŁUSZCZE transportowane są we krwi w postaci lipoprotein – cząstek zbudowanych z fosfolipidów, cholesterolu i białek. Takimi lipoproteinami są LDL i HDL, które różnią się w budowie zarówno składem tłuszczów, jak i rodzajem białek obecnych na powierzchni. Białka te determinują ich funkcje. LDL, zwany „złym cholesterolem”, transportuje ten związek z wątroby do tkanek, gdzie używany jest do syntezy hormonów i budowy błon komórkowych, ale może się również odkładać w ścianach naczyń, prowadząc do miażdżycy. Nie jest więc jednoznacznie „zły”. Z kolei HDL („dobry cholesterol”) odpowiada za drogę odwrotną. Pobiera wolny cholesterol z osocza i błon komórkowych i przenosi go do wątroby. Ma więc działanie ­­przeciw­miażdżycowe. © BK