Diabelski los

Budzące grozę, bo wciąż w wielu przypadkach śmiertelne, nowotwory są w istocie bardzo zróżnicowaną grupą chorób. Uświadomienie sobie tego jest ważne, gdyż zwykło się mówić o „raku”, „guzie” lub „nowotworze”, a nie o chłoniaku (powstałym z komórek limfoidalnych), mięsaku (np. kości), potworniaku (z komórek zarodkowych), tłuszczaku (z komórek tłuszczowych), nerwiaku (z komórek nerwowych), glejaku (z komórek glejowych) czy białaczce (z komórek układu krwiotwórczego). Nawet te bardziej skonkretyzowane pojęcia mają pod swoim parasolem odrębne, dalej klasyfikowane choroby: różne białaczki, chłoniaki (np. Hodgkina czy Burkitta), mięsaki itd. „Rak” to formalnie termin obejmujący wyłącznie złośliwe nowotwory nabłonkowe i nabłonkowo-gruczołowe, ale potocznie stosuje się go zamiennie z „nowotworem”.

Niektóre nowotwory (np. tłuszczaki) praktycznie nigdy nie są złośliwe, inne zawsze są (np. raki). Złośliwe nowotwory to te, które rozwijają się szybko, potrafią się rozprzestrzeniać do innych części ciała (dając przerzuty) i w dużym stopniu przebudowują otaczające je tkanki. To wszystko ma znaczenie w dyskusjach o leczeniu, bo gdy zdamy sobie sprawę z tego, że wiele nowotworów to istotnie różne choroby, zrozumiemy, że szukanie uniwersalnego, jednego leku na wszystkie choroby nowotworowe, jakie często oferują różnej maści hochsztaplerzy, może się mijać z celem. Jeden lek będzie działał na określony nowotwór, ale na inny już nie, np. dlatego, że zostały w nich zaburzone różne szlaki ekspresji genów i metaboliczne. Po części podobnie rzecz ma się z prewencją: niejednokrotnie coś, co chroni przed nowotworzeniem w jednej tkance, zwiększa ryzyko w innej; choć warto dodać, że procesy stojące u podstaw powstawania komórek nowotworowych są podobne, więc unifikacja w prewencji jest czymś bliższym prawdzie niż w leczeniu. Nowotworów łagodnych z kolei często nawet się nie leczy, bo w wielu przypadkach stanowią mankament jedynie estetyczny (jak choćby włókniaki). Nowotwory zakaźne, na których w tym tekście się skupimy, są ze swej natury złośliwe, inwazyjne i jak sama nazwa wskazuje – dodatkowo infekcyjne.

Strażnicy i opiekunowie

Komórki nowotworowe, a potem ich skupiska, guzy i przerzuty, wykształcają się wskutek mutacji genetycznych oraz zmian na poziomie epigenetycznym (czyli głównie chemicznych dodatków do DNA i białek, na które jest ono nawinięte). Modyfikacje te pierwotnie muszą zajść w tzw. genach opiekunach oraz genach strażnikach. Te metaforyczne nazwy odnoszą się do genów, których produkty białkowe działają regulująco – hamująco lub pobudzająco – na wzrost i podziały komórkowe (geny strażnicy – z ang. gatekeeper genes) oraz do tych zaangażowanych w naprawę DNA (geny opiekunowie – z ang. caretaker genes).

Kiedy mutacje sprawią, że mechanizmy te zostaną rozstrojone – aktywność białek hamujących dzielenie komórek spadnie, pobudzających wzrośnie, a te naprawiające uszkodzenia nie będą prawidłowo działać, częściej przepuszczając błędy – komórki zaczną nadmiernie się rozmnażać, wykazywać nietypowe dla swojej tkanki cechy, naciekać na komórki sąsiadujące. Będą rakowacieć.

Istnieje sześć szczególnych, niemal uniwersalnych, stopniowych cech, jakie nabywają komórki, stając się nowotworowymi. Po pierwsze, nawet jeśli nie otrzymują cząsteczek hormonalnych pobudzających wzrost i podziały, to i tak rosną. Dzieje się tak, ponieważ samodzielnie stymulują u siebie te procesy, mając zdolność do ich niezależnej intensyfikacji. Drugi kluczowy etap to brak odpowiedzi na molekularne czynniki hamujące. Komórki znajdujące się na drodze ku nowotworzeniu ignorują sygnały, że powinny przestać się dzielić. Nie ma też dla nich znaczenia to, że zaczynają naciskać na sąsiadujące komórki – nie działa tutaj hamowanie kontaktowe. Ekspansja trwa. Zawodzi także trzeci mechanizm, czyli zjawisko apoptozy, określanej potocznie jako samobójcza, „altruistyczna” śmierć komórki, dokonywana za pośrednictwem enzymów egzekutorowych. Co więcej, komórka o nowotworowym potencjale zyskuje nieśmiertelność replikacyjną – w teorii może się dzielić wiecznie. U większości zdrowych komórek liczbę podziałów znacząco ogranicza żywotność tzw. telomerów (końcowych odcinków DNA w chromosomach, zabezpieczających materiał genetyczny przed zniszczeniem). Komórki nowotworowe, jak również niektóre komórki macierzyste, w przeciwieństwie do „zwyczajnych” komórek, odbudowują po podziałach telomery w nieskończoność.

Piąta rzecz to zaopatrzenie. Rakowaciejące komórki pobudzają rozwijanie się w swoim otoczeniu naczynek krwio­nośnych, aby otrzymywać potrzebne do metabolizmu, wzrostu i podziałów związki pokarmowe oraz tlen. Dla nowotworów przerzutujących wyróżnia się ponadto szósty etap zmian, polegający na zyskaniu zdolności do migrowania po układzie krwionośnym i limfatycznym i osadzania się w innych tkankach.

Ewolucja w ciele

Jest jeszcze jedna ważna bariera ograniczająca nowotworzenie, stawiająca opór zerwanym ze smyczy molekularnego systemu komórkom. To układ odpornościowy, który aktywnie wyszukuje i niszczy komórki nowotworowe. Produkują one bowiem tzw. neoantygeny, czyli zmodyfikowane antygeny swojego gospodarza – molekularne znamiona, na podstawie których komórki układu odpornościowego (m.in. limfocyty) rozpoznają, czy mają do czynienia ze „swoim” czy „obcym”. Ważny dla tego procesu jest składający się z białek różnych klas tzw. główny układ zgodności tkankowej (ang. major histocompatibility complex – MHC). Jego nieprawidłowe działanie – np. w wyniku mutacji – może doprowadzić do tego, że komórki nowotworowe nie zostaną zidentyfikowane i usunięte przez limfocyty. Komórka nowotworowa może też zwodzić układ odpornościowy poprzez ingerencję w produkcję związków wabiących bądź odstraszających komórki immunologiczne.

Wyobraźmy sobie nowo powstałą komórkę mającą potencjał, by stać się w pełni nowotworową i by móc stworzyć całą populację komórek potomnych, które w przyszłości doprowadzą do wyrośnięcia guza, przerzutowania i w końcu uśmiercenia swojego gospodarza. Zanim to wszystko nastąpi, komórka musi pokonać szereg przeszkód czy ograniczeń obecnych w jej środowisku, takich jak związki stymulujące czy hamujące wzrost i podziały, komórki sąsiadujące, dostęp do związków odżywczych czy aktywność układu odpornościowego. Wszystko to jest dla komórek nowotworowych otoczeniem w takim samym, biologicznym rozumieniu, w jakim dla roślin czy zwierząt są nim warunki atmosferyczne, nadmiar lub niedobór wody i jedzenia, drapieżcy itd. Przetrwają te komórki, które lepiej sobie w tym środowisku poradzą, a także te korzystniej (dla nich!) i wydajniej mutujące. Dlatego nie powinno nas dziwić, że na komórki nowotworowe działa dobór naturalny, tzn. podlegają one ewolucji w naszych ciałach, do coraz doskonalszych – z ich perspektywy – form. Doskonalszych, czyli skuteczniej przeciwdziałających mechanizmom odpornościowym, lepiej wzrastających, szybciej przerzutujących, a w przypadku rozpoznanych i leczonych nowotworów niejednokrotnie także do form niereagujących na zastosowane uprzednio leczenie (komórki, które przetrwały chemioterapię, mogły nabyć odporność na określony lek).

Akcja kolonizacyjna

Ten ewolucyjny wyścig pomiędzy nowotworem i jego gospodarzem (a na późniejszych etapach także lekarzem onkologiem stosującym terapie wymierzone w komórki nowotworowe) kończy się wraz ze śmiercią pacjenta. Jednak zdarza się, że komórki nowotworowe zyskują zdolność do rozprzestrzeniania się na inne osobniki gatunku, u którego powstały.

Na przykład jeżeli różnorodność genetyczna genów głównego układu zgodności tkankowej jest niewielka w danej populacji, a do tego na skutek nagromadzonych mutacji i modyfikacji epigenetycznych ich ekspresja spada, to nowotwór może stać się w pewnym sensie odrębnym biologicznym patogenem. Na skutek genetycznego podobieństwa nowotworowych komórek lub rozmaitych manipulacji z ich strony organizm pierwszego gospodarza nie zniszczy nowotworu, a gdy dojdzie do przeniesienia takich komórek do kolejnego organizmu, nie zostaną one wykryte i usunięte (jak dzieje się choćby z odrzuconym przez biorcę przeszczepem), tylko rozgoszczą się i doprowadzą do choroby. Śmiertelnie niebezpiecznej. Przykładem tak działającego nowotworu jest rak pyska diabła tasmańskiego.

Liczebność diabłów tasmańskich w ostatnich dwóch-trzech dekadach znacząco spadła: od lat 90. do 2015 r. o ponad 90 proc. Przyzwyczajeni do tego, że duże, fascynujące zwierzęta mają się coraz gorzej przez działalność ludzi, moglibyśmy przypuszczać, że tak jest i z diabłami tasmańskimi. W tym przypadku to jednak nie aktywność człowieka jest największym zagrożeniem, lecz właśnie choroba – rak pyska przenoszony z jednego osobnika na kolejne. Guzy badane u tych zwierząt są genetycznie tożsame i mają wspólne pochodzenie. Wywodzą się prawdopodobnie od lemocytów, czyli komórek glejowych osłaniających wypustki komórek nerwowych. Rak pyska diabła jest chorobą bardzo podstępną, bo atakującą znacznie aktywniej osobniki silniejsze. Jest to skutkiem zachowań diabłów tasmańskich oraz sposobu przenoszenia się tego nowotworowego patogenu. Jego transmisja następuje głównie podczas podgryzania, będącego zachowaniem towarzyszącym kopulacji. Te zwierzęta, które są bardziej predysponowane do rozrodu i radzą sobie lepiej, mogą być częściej ofiarami choroby.

Jak to się dzieje, że komórki pochodzące od innego organizmu nie są rozpoznawane przez układ odpornościowy diabła tasmańskiego? Niestety różnorodność genetyczna genów głównego układu zgodności tkankowej jest wśród tych mięsożernych torbaczy nieduża, co sprzyja „akceptowaniu” komórek o cudzym zestawie genów, ale zbliżonym do własnych. Kluczowe wydaje się być jednak wyciszenie aktywności białek MHC na poziomie epigenetycznym.

Diabły tasmańskie nie są jedynymi kręgowcami, u których wykryto nowotworową chorobę zakaźną. Infekcyjnym guzem nękane są także psy oraz inne czworonogi należące do rodzaju Canis, czyli wilka.

Spotkać je może śmierć z powodu liczącego sobie około 11 tys. lat mięsaka (zwanego mięsakiem Stickera). To właśnie tyle lat temu, według szacunków, powstała rakowa linia komórkowa, kontynuowana pod postacią nowotworowych zmian u kolejnych pokoleń psów. Mięsak Stickera pierwotnie infekuje z reguły narządy płciowe, a ponieważ psy nie są zwierzętami monogamicznymi, patogen może się łatwo rozprzestrzeniać. Są to jednak zwierzęta udomowione, pod znaczącą kontrolą człowieka. O ile więc trudno znaleźć skuteczny lek dla diabłów i tym bardziej systemowo go stosować, o tyle wykonanie chemioterapii u psów, skierowanej na mięsaka zakaźnego, nie jest niczym nadzwyczajnym i przynosi dobre rezultaty.

Co zabija małże

Kanada jest istotnym producentem małży na światowym rynku owoców morza. Większość z nich pozyskiwana jest w tym kraju w okolicach Wyspy Księcia Edwarda. Tamtejsze populacje małgwi piaskołaza, osłabiane przez powszechną u tego gatunku białaczkę, stanowiły zmartwienie hodowców i poławiaczy. Wydawało się, że powoduje ją jakiś wirus – w końcu nie byłoby to nic nowego, bo od dawna wiadomo, że patogeny wirusowe mogą prowokować choroby nowotworowe, „mieszając” w genach gospodarzy, czego przykładem są niektóre herpes­wirusy (do tej rodziny należy m.in. wirus ospy wietrznej) czy wirus brodawczaka ludzkiego (odpowiedzialny za nowotwór szyjki macicy).

Ale badania genetyczne wskazały innego winowajcę u małży. Okazało się, że podobieństwo między nowotworami różnych osobników, pochodzących z oddalonych miejsc, jest większe niż zgodność genetyczna nowotworu i jego gospodarza. Innymi słowy, komórki nowotworowe znalezione w zupełnie innej lokalizacji, u innych osobników, są ze sobą bliżej spokrewnione niż z komórkami chorujących małgwi. Gdyby białaczkę powodował wirus, to genetyczna bliskość byłaby odwrotna – musi więc chodzić o zakaźny nowotwór. Takie nowotwory nie są zresztą w gromadzie małży rzadkością. Wykrywano je u innych gatunków, także w populacjach bardzo od siebie odległych, np. bytujących u wybrzeży Francji i Chile. Cóż, w erze globalizacji łatwo i szybko przenieść można nie tylko osobnika gatunku inwazyjnego dla docelowego ekosystemu, ale także jego patogeny.

Być może choroby tak odległych nam organizmów jak małże nieprzesadnie nas martwią, ale skoro oprócz mięczaków nowotwory zakaźne występują też u psów i diabłów tasmańskich, to czy możliwe byłoby zakażenie nowotworem u człowieka?

Możemy odetchnąć z ulgą, bo do tej pory nie wykryto infekcyjnej, pasożytniczej choroby nowotworowej w naszym gatunku. Znane są jedynie rzadkie przypadki bezpośredniej transmisji, np. wraz z przeszczepianym organem. Nie znaczy to jednak, że nigdy nie będzie możliwe, żeby taki patogen wyewoluował – przy odpowiednich warunkach, okolicznościach i wystarczająco długim czasie istnienia Homo sapiens. Być może zresztą w historii naszego gatunku powstał już kiedyś nowotwór zdolny do przenoszenia się między osobami, ale wymarł wraz ze swoim gospodarzem bądź całą populacją, albo wciąż gdzieś czyha, w społeczności wolnej od najnowszych zdobyczy technologii komunikacyjnych, i po prostu jeszcze o nim nie wiemy. ©