Dobrze być kręgowcem

Choć pandemia COVID-19 nieco nam zaburzyła perspektywę, to faktem jest, że setki lat rozwoju nauki i medycyny nauczyły nas bardzo skutecznej ochrony przed drobnoustrojami. Opracowaliśmy zasady dotyczące przestrzegania higieny, które ograniczyły możliwość zakażenia i rozprzestrzeniania się chorobotwórczych zarazków. Stworzyliśmy również leki i szczepionki. Dzięki temu nie jesteśmy w tak dużym stopniu, jak nasi przodkowie, narażeni na choroby, które niegdyś dziesiątkowały ludzkość, takie jak dżuma, cholera czy grypa hiszpanka.

Ale te wszystkie kulturowe wynalazki to tylko rozszerzenie tego, co przez setki milionów lat zrobiła dla nas ewolucja biologiczna. Żadna forma wsparcia w walce z patogenami nie przyniosłaby bowiem pozytywnego efektu, gdyby nie obecność i funkcjonowanie naszego układu odpornościowego.

Wyścig zbrojeń

Walka z patogenami z zastosowaniem mechanizmów obronnych jest charakterystyczna dla całego świata żywego. Nawet jednokomórkowe bakterie wykorzystują zestawy enzymów do obrony przed wirusami. Bardziej złożone organizmy w toku ewolucji zaczęły wykształcać dodatkowe, wrodzone mechanizmy służące walce z coraz szerszym wachlarzem drobnoustrojów (wirusów, bakterii, grzybów, pierwotniaków) – które okazały się na tyle skuteczne, że zachowały się u ich współczesnych potomków.

Najbardziej zaawansowane mechanizmy obronne wyewoluowały u kręgowców. W wyniku ciągłego przystosowywania się do otaczającego środowiska – niosącego coraz to nowe zagrożenia – kręgowce wykształciły dynamiczny i współpracujący ze sobą system wyspecjalizowanych białek, komórek, tkanek i narządów, stanowiący podstawę złożonej, wrodzonej odpowiedzi odpornościowej. Kręgowce wytworzyły ponadto mechanizm pamięci immunologicznej oparty na syntezie przeciwciał, który umożliwia zapamiętywanie atakujących patogenów i pozwala na bardziej skuteczną ich identyfikację podczas kolejnych infekcji. To właśnie dlatego działają szczepionki.

Presjom selekcyjnym podlegały jednak nie tylko organizmy atakowane – także drobnoustroje, które musiały się rozwijać i specjalizować, by nie paść ofiarą coraz sprawniej funkcjonujących układów odpornościowych. Doszło do scenariusza, który ewolucjoniści nazywają wyścigiem zbrojeń. Trwa on od milionów lat, a ponieważ jego stawką, po obu stronach konfliktu, jest przekazanie genów w kolejne pokolenia, zapewne nigdy nie wygaśnie.

Pierwszą linię obrony, która już od urodzenia chroni nas przed atakiem biologicznych czynników chorobotwórczych, stanowią wytwarzane przez nasz organizm niespecyficznie działające fizyczne i chemiczne bariery. Są najszybsze – reagują natychmiast po kontakcie z patogenem, uniemożliwiając mu wtargnięcie do wnętrza potencjalnej ofiary. Zaliczamy do nich m.in. skórę czy rzęski błon śluzowych (np. w nosie), działające jak filtr oczyszczający wdychane powietrze z potencjalnych patogenów. Podobną funkcję pełnią różne substancje produkowane przez organizm, np. obecny w ślinie i łzach, posiadający właściwości antybakteryjne lizozym. Odruch kaszlu, niska wartość pH naszego soku żołądkowego sprzyjająca niszczeniu bakterii czy lekko kwaśny odczyn skóry utrudniający drobnoustrojom namnażanie się – to również elementy pierwszej linii obrony.

A jeśli zawiodą? Chorobotwórcze drobnoustroje często wyposażone są w narzędzia, którymi mogą osłabić lub przełamać nasze systemy obronne. W ten sposób działają toksyny bakteryjne, które fizycznie uszkadzają komórki ofiary, a także umożliwiają zakradnięcie się bakterii do organizmu, gdzie mogą się namnażać, wywołując przy okazji objawy chorobowe. Nasze bariery obronne mogą też ulec zniszczeniu w wyniku nieszczęśliwego wypadku – np. zwykłego skaleczenia, czyli przerwania ciągłości skóry, które może być dobrą okazją dla infekcji bakteryjnych, np. bakterii laseczki tężca, czy wirusowych (np. HIV).

Pożeranie i sygnalizacja

W momencie przełamania pierwszej linii obrony – fizjologicznych lub anatomicznych barier – zaatakowany organizm angażuje do walki kolejne środki. W ich skład wchodzą niewyspecjalizowane komórki układu odpornościowego, tzw. komórki żerne (fagocyty). Mechanizm ich działania polega na rozpoznaniu patogenu jako obcej cząsteczki (na podstawie jakiegoś charakterystycznego elementu na jego powierzchni – tzw. antygenu), pochłonięciu do swojego wnętrza (sfagocytowaniu, pożarciu), a następnie zniszczeniu go wewnątrz komórki. Kluczową rolę w rozpoznaniu przez komórki żerne „obcych” mikroorganizmów odgrywają opsoniny – substancje występujące w krwi, które wiążą się do powierzchni drobnoustrojów, a potem z receptorami komórek żernych, prowadząc do ich aktywacji. Niektóre komórki układu odpornościowego mają również zdolność produkcji i wydzielania substancji pomocniczych – cytokin.

Są to cząsteczki białkowe, których rolą jest pobudzenie innych komórek układu odpornościowego, w tym wysoce wyspecjalizowanych komórek z „jednostek specjalnych”, odpowiedzialnych za wytworzenie pamięci immunologicznej i produkcję przeciwciał. W tym przypadku kluczową rolę odgrywają cytokiny produkowane przez limfocyty Th, które oddziałując z limfocytami pamięci (limfocytami B) podczas rozpoznawania nowego lub weryfikacji już wcześniej spotkanego patogenu, pobudzają limfocyty pamięci do wytwarzania przeciwciał – białek prowadzących do neutralizacji specyficznego rodzaju drobnoustroju.

Interesującą funkcję pełnią chemokiny – rodzaj cytokin, który pozwala na komunikację między poszczególnymi oddziałami armii układu odpornościowego. Wydzielone przez komórki z pierwszej linii frontu do środowiska zewnętrznego chemokiny są tajnym komunikatem dla pozostałych oddziałów o panującym zagrożeniu, obecności wroga i potrzebie szybkiego wsparcia.

Skuteczna walka z patogenem nie byłaby możliwa bez cytokin prozapalnych. Ich produkcja i uwalnianie z komórek jest sygnałem do rozpoczęcia wojny – rozpętania stanu zapalnego. Bolące i czerwone gardło, opuchnięta i zaczerwieniona rana po skaleczeniu czy bolący ząb i towarzysząca temu gorączka – to tylko kilka przykładów stanu zapalnego, z którymi zapewne większość z nas miała do czynienia. Wymienione objawy to nic innego jak odpowiedź układu immunologicznego na wtargnięcie do organizmu drobnoustroju chorobotwórczego. Jednym z jej wczesnych etapów jest wysyłanie przez komórki z pierwszej linii frontu informacji o panującym zagrożeniu do otaczającego środowiska.

Pierwszy alarm podnoszą komórki tuczne. Są one zlokalizowane głównie w obrębie drobnych naczyń krwionoś­nych skóry. Wydzielają histaminę, ­której efektem działania jest rozszerzenie naczyń krwionośnych i zwiększenie ich przepuszczalności, co skutkuje pojawieniem się obrzęku i zaczerwienieniem w okolicy skaleczenia. Dzięki temu inne komórki z krwiobiegu mogą się dostać do miejsca, w którym trwa walka.

Tą drogą ruszają oddziały komórek fagocytujących z grupy białych krwinek (leukocytów), złożone głównie z makrofagów i neutrofili. Trafienie do miejsca zakażenia nie sprawia im większego problemu, ponieważ wydzielane przez komórki tuczne cytokiny tworzą chemiczny ślad. Po dotarciu do miejsca infekcji zarówno makrofagi, jak i neutrofile natychmiast przystępują do ataku – starają się pochłonąć i strawić intruza. Dodatkowo neutrofile mają zdolność wydzielania różnego rodzaju substancji, które obezwładniają i uśmiercają nieprzyjaciela także poza komórką. Szybka i skoordynowana akcja bojowa układu odpornościowego kończy się usunięciem uśmierconych patogenów poza organizm ofiary, co możemy zaobserwować w postaci wydzieliny ropnej w miejscu skaleczenia.

Eskalacja

Bardzo często pierwszy szturm komórek układu immunologicznego nie jest wystarczający do pozbycia się intruza i zwalczenia infekcji. Kiedy komórki fagocytujące „zorientują się”, że przeciwnik ma nad nimi liczebną przewagę lub przechytrzył systemy obronne, wówczas zaczynają wysyłać do otoczenia biochemiczne sygnały alarmowe: cytokiny prozapalne, które mają za zadanie zwerbować kolejne komórki immunologiczne. Chemokiny wyrzucone przez fagocyty i rozproszone wokół pola bitwy odgrywają rolę magnesu, przyciągającego kolejne komórki układu odpornościowego. Są wśród nich tzw. naturalni zabójcy (albo komórki NK, z ang. natural killers), które za pomocą wydzielanych substancji bezpośrednio atakują intruza. Nadciągające komórki także mają zdolność do wydzielania cytokin informujących o toczącej się w organizmie walce, co wzmaga rekrutację kolejnych oddziałów. Lokalna walka zaczyna przybierać na sile, a stan zapalny obejmuje coraz większe rejony.

W przypadku wielu zakażeń bakteryjnych taki scenariusz walki gwarantowałby zwycięstwo układu immunologicznego nad patogenem. Niestety, część z nich wykształciła różnego typu mechanizmy obronne, które pozwalają oszukać komórki układu odpornościowego i uniknąć ich ataku, a nawet wykorzystać je w celu namnożenia się i stworzenia liczebnej przewagi. Robi tak np. bakteria Listeria monocytogenes – niezwykle niebezpieczna dla kobiet w ciąży, ze względu na zdolność pokonywania bariery krew-łożysko, co w wielu przypadkach prowadzi do zakażenia płodu i jego poważnego uszkodzenia, a nawet śmierci.

Fagocytoza jest więc dla tych bakterii najszybszym i najłatwiejszym sposobem transportu do wnętrza komórek żernych, które zaczynają traktować jako bezpieczne schronienie przed innymi, zabójczymi dla nich elementami układu odpornościowego.

Taka sytuacja sprawia, że fagocytująca komórka znajduje się w pułapce. Z jednej strony, otoczona przez wroga, chce reagować i walczyć z nim, więc wydziela na zewnątrz cytokiny prozapalne, które mają ściągnąć wsparcie. Z drugiej strony, ta walka nic nie da, ponieważ pochłonięta bakteria nie zostanie strawiona, tylko namnoży się we wnętrzu fagocytu. Dlatego komórka żerna musi w pewnym momencie decydować: czy chce przeżyć, czy poświęcić się dla organizmu. Może bowiem zostać urucho­miony mechanizm zaprogramowanej i wysoce zapalnej, samobójczej śmierci komórki żernej, która wzmaga odpowiedź przeciw chorobotwórczym drobnoustrojom.

Proces ten, zwany piroptozą (z greckiego: pyro – ogień, gorączka), został odkryty w 2001 r. przez amerykańskiego mikrobiologa Brada Cooksona, który zauważył, że zakażenie wewnątrzkomórkowymi bakteriami prowadzi do eksplozji fagocytów, czemu towarzyszy wyrzucenie na zewnątrz znajdujących się w ich wnętrzu drobnoustrojów oraz ogromnych ilości cytokin prozapalnych. Uwolnione tym sposobem cytokiny efektywniej alarmują pozostałe komórki układu odpornościowego o istniejącym niebezpieczeństwie, a pozbawiony swojego schronu patogen staje się łatwiejszą ofiarą dla innych elementów układu odpornościowego.

Sepsa: problem globalny

Wydaje się, że taka samobójcza śmierć zainfekowanych komórek to idealne rozwiązanie w walce z wewnątrzkomórkowymi drobnoustrojami. Szybka, efektywna reakcja zapalna, śmierć nieprzyjaciela, niewielka liczba ofiar w szeregach własnej armii – te cechy piroptozy pozwalają odnieść wrażenie, że układowi immunologicznemu wreszcie udało się przechytrzyć chorobotwórcze drobnoustroje, i że to właśnie on wygra wojnę. Niestety nie! Z niewyjaśnionych dotąd przyczyn proces piroptozy czasem ulega rozprogramowaniu i przebiega w sposób niekontrolowany. Przypuszcza się, że mogą za tym stać dodatkowe mechanizmy, którymi sterują obecne wewnątrz komórki patogeny.

Konsekwencje wynikające z utracenia przez układ immunologiczny kontroli nad przebiegiem piroptozy sprawiają, że dochodzi do bezpośredniego zagrożenia dla zdrowia i życia organizmu. Zbyt silna odpowiedź zapalna na zakażenie może być bowiem tak samo niebezpieczna dla organizmu, jak kompletny jej brak.

Czytaj także: Anna Bartosik: Mobilizacja komórek

Wynika to z faktu, że olbrzymie ilości cytokin prozapalnych wyrzucanych przez komórki układu odpornościowego zaczynają oddziaływać już nie tylko na inne komórki układu odpornościowego, ale także na tkanki i organy. Mamy wówczas do czynienia z tzw. burzą cytokinową. Reakcja zapalna zaczyna obejmować coraz większe obszary organizmu, co w konsekwencji prowadzi do uszkodzenia wielu organów. Ten ogólnoustrojowy stan zapalny, potocznie nazywany sepsą, przebiega bardzo gwałtownie, a w licznych przypadkach kończy się śmiercią.

Uważa się, że burza cytokinowa jest m.in. główną przyczyną ciężkich powikłań wywołanych infekcją wirusem SARS-Cov-2, co w konsekwencji prowadzi do zaburzeń pracy układu oddechowego, a w najcięższych przypadkach do rozwoju sepsy.

Obecnie sepsa stanowi globalny problem zdrowotny – każdego roku dotyka około 30 mln ludzi na całym świecie, z czego ponad 6 mln przypadków kończy się śmiercią. Wysoka śmiertelność wynika głównie z trudności rozpoznania sepsy we wczesnym stadium i zbyt późnego wdrożenia antybiotykoterapii, która pozwala zahamować namnażanie się bakterii w organizmie.

Niestety, ze względu na rosnącą liczbę bakterii opornych na antybiotyki, skuteczność tej formy leczenia słabnie. Dlatego trwają pilne poszukiwania nowych strategii leczenia zakażeń bakteryjnych, mające na celu złagodzenie niekontrolowanej odpowiedzi immunologicznej, która prowadzi do sepsy.

Ewolucyjny wyścig zbrojeń między patogenami i ich ofiarami toczy się dzisiaj nie tylko w organizmach, ale także w laboratoriach naukowych. ©