Medycyna przyszłości: jak mRNA rewolucjonizuje leczenie [Miłego antropocenu! #4]

„Miłego antropocenu!” to cykl w Podkaście Tygodnika Powszechnego, w którym opowiadamy, jak nauka i technika zmieniły nasz świat i jak mogą pomóc go uratować.

Gość tego odcinka, prof. Jacek Jemielity, jeden z czołowych badaczy medycznych zastosowań mRNA, jest kierownikiem Laboratorium Chemii Biologicznej Uniwersytetu Warszawskiego i prezesem spółki Explorna Therapeutics.

Pełna transkrypcja rozmowy

Poniższy tekst powstał w oparciu o transkrypcję maszynową, może zawierać usterki językowe.

Wojciech Brzeziński: Witamy Państwa w podcaście Tygodnika Powszechnego Miłego Antropocenu. W podcaście, w którym opowiadamy, jak nauka i technika zmieniają świat, jak będą zmieniały świat i nasze życie w najbliższych latach.

Jeden z czołowych badaczy medycznych i nie tylko medycznych zastosowań mRNA i człowiek, który wie może więcej niż ktokolwiek inny w Polsce o tym, jak będzie wyglądać przyszłość medycyny. Witamy serdecznie.

Dzień dobry Panie Profesorze. Bardzo się cieszymy, że znalazł Pan dla nas tych kilkadziesiąt minut, ale może zacznijmy od podstaw. Bo okej, ja wiem, że to jest coś, czego teoretycznie każdy uczył się na poziomie szkoły średniej, tak? Natomiast może warto to przypomnieć, zanim wejdziemy głębiej w detale. O co chodzi z mRNA? Czym jest mRNA i dlaczego jest takie ważne?

Tak, dzień dobry. Dziękuję bardzo za zaproszenie. Ta wiedza zdobywana w szkole, ona nie jest tak trwała, natomiast rzeczywiście w trakcie pandemii miałem wrażenie,

że specjalistów od mRNA w Polsce jest pewnie ze 37. milionów, ale warto pewne rzeczy powtórzyć, nawet dla ekspertów. mRNA jest to nasz komórkowy przepis na białko i ważne jest, że każde białko powstające w naszym organizmie, a one są odpowiedzialne za dosłownie wszystkie funkcje, powstaje dokładnie według takiego samego mechanizmu, natomiast każde wymaga odrębnego przepisu. I rzeczywiście stało się tak, że tradycyjna medycyna osiągnęła już jakieś tam swoje apogeum

i nauka, cywilizacja szuka innych metod terapeutycznych, zwłaszcza w tych sytuacjach, kiedy ta tradycyjna przestaje sobie z tym radzić. Ta tradycyjna medycyna to przede wszystkim małe cząsteczki, które wpływają na aktywność białek, enzymów, różnego rodzaju transporterów, czynników białkowych, natomiast pewnych chorób w ten sposób nie da się leczyć, a w szczególności tych, które powstały, ponieważ jakiegoś białka zabrakło. I dlatego badacze od kilkudziesięciu lat starają się rozwijać taką koncepcję terapii genowej. Tak. Czyli terapii, w której terapeutyk dostarczany jest do organizmu pacjenta w postaci genetycznego kodu. Mamy dwa wyjścia. DNA lub RNA. DNA jest dużo trwalsze. W naszym organizmie DNA pełni funkcję, metody przechowywania, jako olbrzymie cząsteczki, w postaci których przechowywana jest informacja o naszych organizmach. I żeby dostarczyć informacje o terapeutyku w postaci DNA, to DNA terapeutyczne musiałoby zostać zintegrowane, czyli połączone z tym naszym cennym materiałem genetycznym, którego wielu bardzo boi się zmodyfikować. Tak wielu bardzo boi się zmodyfikować.

I rzeczywiście ciągle jest to wyzwanie, żeby ten materiał genetyczny modyfikować w sposób ściśle kontrolowany. Natomiast mRNA, jako ten przepis na białko, on nie tyle, że nie musi być, ale nawet nie ma takiej możliwości, żeby on zmodyfikował nasz genom, nasze DNA. Ekspresja mRNA, czyli rozkodowanie i odczytanie DNA. Otrzymanie na podstawie tego przepisu białka odbywa się w cytoplaźmie i jest to proces dużo, dużo bezpieczniejszy niż próby modyfikowania DNA. Natomiast RNA ze swej natury jest cząsteczką bardzo nietrwałą. Taka jest jej rola biologiczna. Ona powstaje, jest wykorzystywana do otrzymania konkretnego białka, a potem ulega degradacji. No i to jest jej zaleta, mRNA w kontekście terapeutycznym, ale też wyzwanie, nie mówi się słowa, pewna wada.

Mówimy tutaj o takiej powiedziałbym medycynie à la Adam Słodowy. Czyli my dajemy to mRNA naszemu organizmowi, mówimy masz tutaj lekarstwo, zrobię sobie sam.

To bardzo ciekawe, bardzo ciekawe porównanie rzeczywiście. Można tak powiedzieć, my dostarczamy instrukcje do komórek, do organizmów na białko, które ma wywołać efekt terapeutyczny. To może być efekt terapeutyczny związany z tym, że dostarczamy białko, które w naszych komórkach powstaje w sposób zdeformowany albo w ogóle nie powstaje. I wtedy jakby prowadzimy taką suplementację tego białka, dostarczamy przepis, komórka go wykorzystuje, powstaje brakujące białko. Ale możemy też dostarczać białko po to, żeby nauczyć nasz układ immunologiczny, żeby rozpoznawać wroga. A w jaki sposób rozpoznawać wroga? Tak się stało właśnie w trakcie pandemii, kiedy to technologia mRNA jako pierwsza dostarczyła dwie skuteczne szczepionki antycovidowe. Wówczas wykorzystano mRNA kodujące białko kolca wirusa SARS-CoV-2. To białko zostało wytworzone w odpowiednich komórkach powiązanych z naszym układem immunologicznym. I powstały peptydy, czyli krótsze fragmenty, które wytworzyły się w naszych komórkach. To były elementy charakterystyczne dla białka wirusowego. One zostały zaprezentowane na powierzchni komórek układu immunologicznego i tam limfocyty te, tak zwani zabójcy, nauczyli się rozpoznawać wszystko co zawiera ten rodzaj znacznika i następnie te limfocyty, krążąc po naszym organizmie, niszczą te elementy, które mają ten charakter. Mamy właśnie ten pierwszy przykład zastosowań terapeutycznych w postaci szczepionek antycovidowych. Następne szczepionki przeciwwirusowe, przeciw takim wirusom jak grypa, RSV, Zika, HIV prawdopodobnie powstaną w niedługim czasie. Myślę, że w przeciągu roku. w przeciągu dwóch lat tych szczepionek przeciwwirusowych będzie co najmniej kilka zatwierdzonych.

No ale oczywiście potencjał tej technologii jest znacznie, znacznie większy.

Natomiast ta technologia dalej wymaga ulepszania. Ulepszania, które polega na tym, żeby z najmniejszej ilości tego przepisu uzyskać jak najwięcej białka i żeby to białko było w stanie się zbierać. I żeby to białko powstawało w naszych komórkach jak najdłużej. Taka poprawa tej technologii pozwoli na, w przyszłości na leczenie wielu innych chorób. Nie tylko zapobiegania, ale również leczenie wielu innych chorób, czyli chorób nowotworowych, genetycznych chorób rzadkich. A być może również właśnie taką bardzo precyzyjną modyfikację naszego genomu. Bo RNA może być wykorzystywane również jako taka technologia towarzysząca innym przełomowym technologiom związanym z modyfikowaniem właśnie genomu. Jakimś innym. I to są na przykład te technologie pozwalające na precyzyjne wycinanie pewnych genów, modyfikowanie tych genów lub usuwanie pewnych genów, które są odpowiedzialne za pewne stany patologiczne naszego organizmu.

I to jest świetna zajawka dalszej części naszej rozmowy. Ale zanim przejdziemy do tej dalszej części rozmowy, ja mam jedno pytanie. Bo Pan się tym zajmuje, zaraz będzie ćwierć wieku, jeśli się nie mylę. Z tym, że ćwierć wieku temu to wszystko była fantastyka naukowa. Manipulowanie mRNA to było coś na poziomie Star Treka. Silnika dającego prędkość na ćwierkną. Mamy 25 lat. Już nie tylko mamy szczepionki, które uratowały nie wiadomo ile istnień ludzkich przed covidem. Mamy Nagrodę Nobla. Zresztą o ile pamiętam, zanim się pojawił ten Nobel, Pana nazwisko też się pojawiało jako możliwy jeden z pół laureatów tej nagrody, jako jeden z czołowych badaczy światowych nad tą technologią. Jak wyglądały te początki?

Rzeczywiście 23 lata. Tak się teraz nam słyszy, że modyfikowanym RNA zajmowałem się, zajmuję się już 23 lata i to jest prawda. Zajmowałem się tym mRNA w kontekście terapeutycznym. Jeszcze w momencie, kiedy tak bardzo niewiele osób się tym zajmowało. Znaleźliśmy sobie taki element, który wydawało nam się, że jest niezwykle ważny. Zaczęliśmy go modyfikować. To był absolutnie oryginalny pomysł. Dzięki temu, że specjalizowaliśmy się w modyfikacji, nazwijmy to końca 5 prim mRNA, przez wiele lat, doświadczając różnych porażek, czasem również sukcesów. Dlatego wydaje mi się, że udało nam się stać rozpoznawalnymi w tym obszarze badawczym i osiągnąć coś, co ma jakieś globalne zastosowanie. Z tą nagrodą Nobla to przesada. To jest przesada. Myślę, że ci nobliści, którzy w zeszłym roku otrzymali nagrodę, oni byli pewniakami do tej nagrody. Dlatego, że ich technologia w obydwu szczepionkach tych mRNA została zastosowana. Prawdopodobnie bez tej technologii te szczepionki nie mogłyby być skuteczne przy takiej dawce, którą można było bezpiecznie ludziom dawać. Więc ja to powtarzam, że to jest taka nagroda Nobla, jaką sobie wyobrażał Alfred Nobel, fundując to. Dlatego, że ona zmieniła nasze życie w bardzo namacalny sposób. Jakkolwiek oczywiście teraz wiele osób, zwłaszcza ci, którzy na tym się nie znają, są najgłośniejsi, w kwestionowaniu znaczenia tych szczepionek. Ale opierając się na tym, co jest dostępne i w miarę wiarygodne, nazwałbym takim dokumentem raport WHO, który mówi, że w skali świata dzięki szczepionkom uratowano 5,5 miliona istnień ludzkich. Co jest znakomitym wynikiem. Już patrząc na to tak bardzo matematycznie.

I w każdym bądź razie my mieliśmy taki plan, że to mRNA jest nietrwałe. Jak możemy zwiększyć życie tej cząsteczki i w ten sposób sprawić, żeby ona dłużej trwała w komórce i więcej białka produkowało. Pożądanego białka. I stworzyliśmy takie reagenty do modyfikacji, do otrzymywania mRNA, bo mRNA można bez problemu otrzymywać w próbówce. mRNA o dowolnej sekwencji, więc również produkt białkowy będzie taki, jaki tylko chcemy. I my tworzyliśmy takie reagenty, które przy syntezie mRNA są wbudowywane na końcu 5', a ten koniec 5' jest bardzo istotny dla trwałości mRNA, bo to od obydwu końców RNA rozpoczyna się degradacja. I my byliśmy w stanie zahamować degradację mRNA od 5' końca, co przekładało się na zwiększony czas życia takiej cząsteczki RNA. Więc ten przepis trwał dłużej i w efekcie powstawało więcej białka. W tym takiego białka właśnie o właściwościach terapeutycznych. I to prace opublikowaliśmy i natychmiast dostaliśmy maile z propozycją współpracy. Dwa z nich szczególnie dobrze pamiętam, bo jeden z nich właśnie był od Drew Weissmana, czyli noblisty, a drugi był od Ugura Sahina, czyli twórcy i prezydent. To była prezesa firmy BioNTech, która w pandemii zasłynęła jako ta pierwsza, która z Pfizerem stworzyła szczepionkę antycovidową. Po krótkiej współpracy zdecydowaliśmy się na współpracę głębszą z Ugurem Sahinem. Pamiętam jak napisał nam, że po zastosowaniu tego narzędzia, naszego wynalazku, ta zmiana ekspresji białka, czyli ilość białka, które powstaje z mRNA, to był największy postęp w jego dotychczasowej karierze badań nad mRNA, więc to była olbrzymia satysfakcja.No i to ostatecznie doprowadziło do wylicencjonowania tej technologii dla BioNTechu i dotychczas ona jest stosowana w 12 krajach, po prostu w różnych badaniach klinicznych w szczepionkach przeciwnowotworowych, czyli takich szczepionkach, które są szczepionkami leczniczymi, czyli układ odpornościowy jest zaktywowany, żeby niszczyć komórki nowotworowe u danego pacjenta. No i to jest oczywiście olbrzymia satysfakcja, no bo badania kliniczne to już są badania na ludziach. Bardzo rzadko udaje się wprowadzić, własne wynalazki do tego poziomu, ze względu na olbrzymie koszty tych badań klinicznych. No i my niezwykle się cieszymy, że ta współpraca z BioNTechiem pod tym względem jest owocna. Ciągle czekamy na pierwsze zatwierdzenie terapeutyku z tym naszym wynalazkiem. Niestety nasz wynalazek nie został wykorzystany w tych szczepieniach, w tych szczepionkach antycovidowych. Trochę nad tym ubolewam, bo byłbym bardzo bogatym człowiekiem dzisiaj, ale jest to jakby dodatkowa motywacja, żeby dalej rozwijać to mRNA, bo rzeczywiście to co powiedziałem na początku, żeby ta technologia mogła być użyta w tych trudniejszych zastosowaniach, trudniejszych niż szczepionki prewencyjne, przeciwwirusowe, to ciągle musi być rozwijana.

Nauka nie lubi zwykle słów takich jak przełom, rewolucja i tak dalej, bo zawsze to jest systematyczne nadbudowywanie nad czymś, co zrobił ktoś wcześniej. W tym przypadku ja wiem, że Pan w rozmowach o tym Waszym rozwiązaniu nie uciekał absolutnie od słów przełom, rewolucja i tym podobnych. Dlaczego to co opracowaliście jest tak ważne? Co to może oznaczać dla przyszłości medycyny?

Ten wynalazek wylicencjonowany przez BioNTech to był przełom, a teraz bardzo niedawno już we współpracy Uniwersytetu Warszawskiego ze spółką Explore na Therapeutics opracowaliśmy nowe rozwiązanie, które wydaje się być jeszcze dużo lepsze, od tego co dotychczas my zrobiliśmy oraz inni na tym polu, ponieważ udało nam się tak zmodyfikować tą końcówkę 5'-mRNA, że ona jest jeszcze wielokrotnie bardziej produktywna pod kątem powstawania białka.

Tutaj tylko pauzę wrzucę. Co to jest końcówka 5'-mRNA?

To jest właśnie ta końcówka 5'-mRNA, która jest jeszcze bardziej produktywna pod kątem powstawania białka. To jest ten końc 5'-mRNA, od którego zaczynają się proces degradacji mRNA oraz proces translacji, czyli proces biosyntezy białka. Jak mRNA powstaje w komórkach, jest transportowane z jądra komórkowego do cytoplazmy, to tam w cytoplazmie ono będzie służyło jako przepis na białko. Ten proces jest niezwykle złożony, natomiast on zaczyna się od tego, że ta struktura kapu, czyli czapeczki na końcu 5'-mRNA jest rozpoznawana przez czynnik białkowy inicjujący proces translacji. Dwa elementy się spotkają, wtedy zaczyna się budowa całej takiej fabryki białek. Dlatego ta struktura czapeczki kapu jest tak ważna dla białka, dla biosyntezy białka i dla trwałości RNA.

To jest identyfikator. Ja się nazywam tak i tak, ja tu jestem po to, żeby zrobić takie i takie białko, zabieramy się do roboty.

Tak, znaczy jestem po to, żeby zrobić każde białko, tylko że oczywiście w naturalnych warunkach ta czapeczka jest zawsze taka sama, a my dostarczając z zewnątrz możemy ją subtelnie zmodyfikować po to, żeby ona mogła być jeszcze lepszym znacznikiem, czyli jeszcze takie mRNA jeszcze szybciej podnosi rękę mówiąc już jestem gotowy do tego, żeby pomóc w wyprodukowaniu danego białka. Właśnie my jeszcze tego do końca nie rozumiemy, dlaczego ta modyfikacja,

nazwaliśmy ją avant-capem. Jest tak dobra, bo ona daje 5 razy więcej białka, a w niektórych warunkach nawet kilkadziesiąt razy więcej białka z tej samej ilości mRNA. I to jest właśnie ten kolejny przełom, który jest niezbędny, żeby tą technologię mRNA wykorzystać do leczenia innych chorób. Dlaczego ta nasza modyfikacja jest tak dobra? Tego do końca nie wiemy. Wiemy, że zmodyfikowaliśmy pozycję w tej strukturze, która jest modyfikowana w sposób odwracalny w warunkach komórkowych. Przypuszczalnie dzieje się to, ta modyfikacja tak zwana posttranskrypcyjna, co dla ludzi, którzy trochę się znają na genetyce jest odpowiednikiem modyfikacji epigenetycznej. Modyfikacja epigenetycznych na poziomie RNA, ta modyfikacja jest wprowadzana prawdopodobnie wtedy, kiedy nasza komórka jest w stresie. I nasza komórka chce nam powiedzieć, przestańmy tracić energię, przestańmy produkować białka, które nam są niepotrzebne w danym momencie. Ale niektóre białka muszą być produkowane. Niektóre białka muszą być produkowane. I wtedy właśnie następuje ta modyfikacja posttranskrypcyjna, która oznacza konkretne rodzaje RNA, które mają prowadzić do powstania pewnych konkretnych białek, które są niezbędne do prawidłowego funkcjonowania komórki.

To w jaki sposób to można zastosować już w medycynie?

Tak. I nam się udało zrobić taką modyfikację analogiczną do tej naturalnej, tylko która jest nieusuwalna. A w warunkach, czy to pewnego stanu patologicznego, czy w warunkach, kiedy dostarczamy z zewnątrz terapeutyczne mRNA, czy w warunkach, kiedy komórka jest zaatakowana przez wirus, czy inną chorobę, to jest zawsze jakiś rodzaj stresu, dla komórki. I wtedy komórka właśnie niechętnie będzie produkowała mRNA, znaczy białko, czy to na bazie mRNA, które sama produkuje komórka, czy to, które dostarczamy z zewnątrz. Chyba, że my wymusimy właśnie poprzez ten trwały znacznik priorytetowe traktowanie tego RNA i wtedy to mRNA produkuje pożądane białko. To jest hipoteza, na którą mamy jakieś tam dowody. To nie jest wystarczające, żeby powiedzieć, że tak jest na pewno, ale to jest takie najlepsze wytłumaczenie, dlaczego taka niewielka modyfikacja daje taką dużą zmianę właściwości biologicznych mRNA dostarczonego z zewnątrz. Dlaczego w tak dużo większej skali to białko jest produkowane. No i teraz, w szczepionkach przeciwwirusowych potrzeba bardzo niewiele tego białka, które ma być antygenem charakterystycznym dla wirusa. Dlatego, że niewielka ilość tego białka wystarczy, żeby zaktywować nasz system immunologiczny i żeby on już nauczył się rozpoznawać tego koronawirusa i niszczyć go. Natomiast w takich chorobach, jak na przykład mukowiscydoza, tam brakuje pewnego białka, która jest odpowiedzialna za transport jonów przez błonę komórkową i to właśnie ta mutacja, subtelna zmiana struktury tego kanału jonowego, tego białka powoduje takie skutki, jakie są charakterystyczne dla mukowiscydozy. Więc jeśli my chcemy, chcemy leczyć ludzi chorych na mukowiscydozę, mówię my, chociaż ja oczywiście nie jestem lekarzem,

ale my jako środowisko zaangażowane w terapeutyczne mRNA, to musimy dostarczać mRNA kodujące właśnie to białko, będące kanałem jonowym w postaci prawidłowej. No i musimy to robić bardzo długo, przez całe życie w odpowiedniej tkance naszego organizmu. No i to oczywiście jest bardzo duże wyzwanie, bo musimy tego białka w komórkach otrzymać więcej i dążyć do tego, żeby to terapeutyczne mRNA podawać jak najrzadziej, to znaczy, że ono musi jak najdłużej w komórkach produkować to białko. No i dlatego rozwiązania, które prowadzą do zwiększenia produkcji tego terapeutycznego białka i wydłużenia czasu produkcji tego białka są tak ważne, dlatego że to mRNA, które my podajemy z zewnątrz, staramy się, żeby ono było jak najbardziej podobne do tego, które powstaje w naszych komórkach, czyli endogennego mRNA.

Żeby nie aktywować jakichś reakcji.

Tak, żeby nasz układ immunologiczny tego mRNA nie potraktował jako wroga, jako mRNA wirusowego. No i to coraz więcej wiemy, jak to mRNA robić, żeby ono naśladowało nasze naturalne mRNA, no ale są pewne subtelne różnice, subtelne zanieczyszczenia, które powodują, że na danym etapie jest jakaś pewna ograniczona ilość tego mRNA, które możemy podać. Ten system immunologiczny też będzie po każdym podaniu, nowej dawki mRNA pacjentowi, on będzie coraz bardziej podejrzliwy i w pewnym momencie może wystąpić tak zwana reaktogenność, czyli reakcja układu immunologicznego na podane z zewnątrz mRNA. Więc w tej chwili toczy się kilkaset badań klinicznych z wykorzystaniem mRNA, a równocześnie toczy się batalia o to, aby to mRNA było jak najlepszej jakości i było jak najbardziej produktywne, żeby można było go podawać jak najmniej, jak najrzadziej, ale uzyskując jednocześnie wystarczającą ilość tego terapeutycznego białka w komórkach. To jest bardzo dobre pytanie, na które dzisiaj jeszcze nie odpowiemy. Z całą pewnością technologia mRNA ma olbrzymi potencjał,

bo ciągle słyszę o jakichś nowych potencjalnych zastosowaniach mRNA. Mieliśmy ten moment euforii związany z powstaniem szczepionek antycovidowych, w rekordowo krótkim czasie, ale teraz ten entuzjazm trochę opada, dlatego że musimy dłużej czekać na efekty badań klinicznych. Te cele, które sobie stawiamy są coraz trudniejsze. Ciągle nie ma tych nowych, zaaprobowanych terapii opartych na mRNA, poza tymi covidowymi. I wszyscy jesteśmy bardzo ciekawi, co przyniesie przyszłość.

Czy za rok, za dwa pojawi się szczepionka przeciwnowotworowa, która znowu by rozgrzała ten obszar do czerwoności? Czy będzie na to trzeba czekać dłużej? Czy kiedy powstanie pierwsza właśnie ta metoda oparta na mRNA, leczenia genetycznych chorób rzadkich? Czy kiedy mRNA zostanie pierwszy raz wykorzystywane już jako terapeutyk w tym połączeniu z tą technologią precyzyjnej edycji genomu, czyli CRISPR-Cas9? Ja wierzę, że to jest prawdziwy przełom. Mieliśmy przykład antysensownych oligonukleotydów, czyli takich, które służą do hamowania produkcji pewnych białek, które mają oddziaływać z mRNA i nie dopuszczać do wytwarzania pewnych białek do celów terapeutycznych.

I ta technologia była, była olbrzymia nadzieja związana z tą technologią i przez 30 lat nie powstał praktycznie żaden taki znaczący lek. I w pewnym momencie już jakby, i przemysł, i akademia zaczęły wątpić, że z tej technologii cokolwiek będzie, ale nastąpił przełom, jeśli chodzi o dostarczanie tych oligonukleotydów, bo i z kwasami nukleinowymi, i z oligonukleotydami jest duży problem, żeby dostarczyć je do komórek, do odpowiedniego jej tkanki, do odpowiedniego typu komórek, żeby one mogły tam, zadziałać. No i kiedy nastąpił przełom w antysensownych oligonukleotydach, jeśli chodzi o dostarczanie, no to w tej chwili te terapie oparte oligonukleotydy, no zaczynają wyrastać jak grzyby po deszczu. Jest ich już kilka i nadzieja na następne. I technologia mRNA, która jest jednak znacząco młodsza, myślę, że jak pokonamy pewne trudności, przykładowo to, czym my się zajmujemy, ale również te metody dostarczania mRNA do komórek pacjenta, no to okaże się, że to jednak był olbrzymi przełom w medycynie, który zaowocował terapiami, które nie mogą być realizowane metodami tradycyjnymi. Czyli choroby, które uznawane były za nieuleczalne, trudno uleczalne, będą leczone znacznie łatwiej, znacznie skuteczniej. No to ja przede wszystkim, to co było rozwijane tak intensywnie przed pandemią, dzięki czemu było możliwe tak szybko uzyskanie szczepionki antycovidowej, czyli te zastosowania przeciwnowotworowe.

A szczególnie interesujące wydają się być te zastosowania, tworzenie tych szczepionek spersonalizowanych, bo z nowotworami nowotwór jest dużo trudniejszym przeciwnikiem, nie tylko dlatego, że jest dużo podobniejszy do naszych komórek, bo przecież nowotwory są komórkami ludzkimi, które są bardzo podstępnymi wrogami i tworzą szereg różnych mechanizmów, żeby unikać odpowiedzi immunologicznej. Jeśli te pokonać, to na pewno będzie olbrzymi przełom, który da nową energię dla tego obszaru.

Rozumiem, że jeśli mówimy o szczepionkach nowotworowych, to mówimy raczej o terapii niż o prewencji. Nie mówimy o tym rodzaju szczepionek, który sprawia, że nie zachorujemy na daną chorobę, tylko raczej takim, który uruchamia nasz system odpornościowy i sprawia, że on sam radzi sobie z problemem.

Tak jest. Idealnie byłoby, gdyby móc zapobiegać, ale w związku z tym, co powiedziałem, że przy nowotworach te mutacje są dodatkowe. Dość przypadkowe, często nieprzewidywalne, dlatego tak trudne, a czasem może być nawet niemożliwe, będzie tworzenie szczepionek prewencyjnych. Chociaż być może, jak ta statystyka tych mutacji nowotworowych będzie znacznie większa, może uda się znaleźć jakieś takie generalne reguły, które geny i w jaki sposób najczęściej ulegają mutacjom.

I wtedy być może można będzie się pokusić o pewne takie prewencyjne  zastosowanie przeciwko nowotworom.

Leczenie nowotworów już samo w sobie jest wystarczająco imponujące. Jestem przekonany, że większość naszych słuchaczy już w tym momencie powie sobie, wow, to może być fantastyczne, ale jakby nie próbował pocieknąć tego jeszcze dalej. Bo rozumiem, że nowotwory są takie, które są w tym momencie, które są w tym momencie, które są w tym momencie, które są w tym momencie. Ale nowotwory to jest coś, co mamy dość dobrze na poziomie takim teoretycznym rozpracowane. Że wiemy, że teoretycznie możemy tutaj w ten sposób je zaatakować. A jak Pan sobie wyobraża jeszcze inne zastosowanie tej technologii? Co jest takim, że tak powiem, blue sky idea, jeśli idzie o stosowanie mRNA?

Tak, więc to, do czego mRNA może być wykorzystane i po części to już się dzieje, to jest wykorzystanie mRNA do modyfikacji komórek, które stosuje się terapeutycznie, czyli tak zwane terapie komórkowe, czy po angielsku cell therapies.

Tam mRNA możemy generować różnego rodzaju, stosując mRNA możemy na powierzchnię tych komórek modyfikować, wprowadzając jakieś receptory, które będą skuteczniej robiły to, do czego są tworzone. Takim doskonałym przykładem są te terapie tak zwane CAR-T, stosowane w nowotworach, ale też w innych chorobach.

To, co jest też niezwykle atrakcyjne, chociaż też poniekąd niebezpieczne, to są właśnie ta precyzyjna manipulacja genetyczna. Jest ta metoda CRISPR-Cas9, za którą Jennifer Doudna i Emmanuelle Carpentier pewnie ze 3 lata temu otrzymały Nagrodę Nobla. Ta metoda pozwala, aby bardzo precyzyjnie właśnie usuwać geny, dodawać geny, modyfikować geny, tylko żeby móc ją stosować terapeutycznie, niezbędny jest ten komponent Cas9. Cas9 jest to białko bakteryjne. No i żeby móc to stosować terapeutycznie, to białko musi być dostarczone do komórek. No i na chwilę obecną najskuteczniejszą metodą dostarczania tego białka jest dostarczenie tego w postaci przepisu mRNA. Więc tu mRNA ma też to zastosowanie, a sama ta metodologia CRISPR-Cas9. W tej chwili jest dużo badań klinicznych związanych z tym, z wykorzystaniem tej terapii w chorobach związanych z wątrobą, ale możemy sobie wyobrazić przeróżne zastosowania, łącznie z takimi, które w tej chwili są absolutnie poza etyką, czyli tak zwaną inżynierią człowieka. Ale chciałbym uniknąć tutaj przesadnionych, trudnego omawiania tego zjawiska, dlatego że w jakimś innym wywiadzie to zostało wykorzystane i potem komentarze internautów są zaskakujące, tak bym to mówił. Ale w każdym razie te metody związane z terapią genową, czy to właśnie to CRISPR-Cas9, czy mRNA, w przyszłości mogą prowadzić do rozwiązań, których w tej chwili nawet sobie nie wyobrażamy. Przy czym to wszystko musi być prowadzone zgodnie z obowiązującymi zasadami, etycznie, żebyśmy nie przesadzili w stosowaniu tych technologii, ponieważ, żeby nie należało do tego, żebyśmy nie przesadzili w stosowaniu tych technologii, żeby nam się to nie wymknęło spod kontrolii żebyśmy robili to z szacunkiem dla życia ludzkiego i dla człowieczeństwa.

Ale rozumiem, że nawet tutaj pomijając jakieś biopankowe wizje wielkich modyfikacji, rozumiem, że nadzieja jest taka, że możemy tutaj się zająć chorobami, które się chowają w samym naszym DNA, czyli wszystkiego rodzaju negatywnym mutacjom, którym podlegamy, jakimś dziedzicznym schorzeniom. To wszystko można wyciąć, naprawić, nie ma problemu.

Tak, to znaczy tam jest mnóstwo problemów, natomiast teoretycznie jest taka możliwość. Trzeba tylko tą zmianę dokonać we wszystkich komórkach, w całej tkance, której ta zmiana dotyczy. Z tego punktu widzenia najprościej to robić na jak najwcześniejszym etapie. Ten najwcześniejszy etap to jest etap embrionalny, chociaż wtedy jeszcze bardzo wielu rzeczy nie wiemy, że na jakąś chorobę dany, dany człowiek będzie cierpiał. Więc potencjał jest oczywiście olbrzymi i na pewno te technologie znajdą różne zastosowania. Natomiast jest mnóstwo wyzwań i dlatego uprawianie nauki w tym obszarze jest bardzo interesujące i daje dużo satysfakcji.

To dwa ostatnie pytania w takim razie. Kiedy pojawiły się szczepionki na COVID oparte na mRNA? Dla wielu ludzi był pierwszy kontakt w ogóle z pomysłem, że możemy coś takiego jak mRNA wykorzystywać do terapii. I oczywiście mamy XXI wiek, drugą dekadę XXI wieku. Dla wielu ludzi pierwszą reakcją było od razu wymyślanie teorii spiskowych, a dlaczego to mRNA? Właśnie co to tak naprawdę może być? Z punktu widzenia badacza, który się tym zajmuje od 20 lat. Jaki był Pana odbiór tych wszystkich teorii spiskowych, które wokół mRNA zaczęły krążyć? Czy to wszystko są jakieś eksperymenty na wielkich grupach ludzi?

Oczywiście lęk człowieka przed czymś nowym jest czymś absolutnie naturalnym.

Niestety to jest świetna też okazja do szerzenia różnych teorii spiskowych. Niektórzy robią to dlatego, że nie mają wiedzy, a pragną zaistnieć medialnie. Niestety są też tacy, którzy robią to z premedytacją, żeby siać zamęt. No i My naukowcy trochę jesteśmy bezsilni, trochę jesteśmy bez szans, bo my bardzo odpowiedzialnie staramy się używać słów. Natomiast po drugiej stronie mamy osoby, które mają olbrzymią swobodę w mówieniu różnego rodzaju idiotyzmów. Więc jesteśmy na trochę przegranej pozycji w tego typu debacie. Więc jedyne, co możemy robić,

to poprawiać edukację lub właśnie dzięki takim osobom, jak pan redaktor, móc starać się wytłumaczyć, jak to działa. I być może ten 1% słuchaczy przekonać, że rzeczywiście może to może być, że to ma sens, jest bezpieczne i warto to zastosować. Szczególności w takiej sytuacji, w jakiej byliśmy w trakcie pandemii. Czyli walka z fake newsami i z takimi... szerzeniem takich teorii spiskowych jest bardzo trudna. Możemy jedynie poprzez poprawę edukacji zmieniać sytuację lub jakimiś takimi właśnie drobnymi krokami, gdzie wypowiadamy się, starając się tą tematykę trochę odczarować.

Ostatnie pytanie. Tak jak mówiliśmy na początku, pan jest jednym z pionierów tej technologii. Siedzi pan w tym temacie od praktycznie początku XXI wieku. W czasach, kiedy tak naprawdę, zabawy terapeutycznym mRNA można było uznać za odłam fantastyki naukowej. Rozumiem, że w nauce nie jest łatwo być aż tak do przodu. Rozumiem, że nie jest łatwo zaczynać zupełnie nową gałąź badań. Jak to jest? Jakie to jest uczucie ruszać w takim zupełnie nieznanym kierunku, żeby się przekonać, co się stanie dalej? Jakie to może dawać możliwości?

Ja myślę, że... że miałem po prostu dużo szczęścia, że trafiłem do zespołu już niestety nieżyjącego prof. Darżynkiewicza, który tą końcówką 5,1 mRNA zajmował się jakiś czas temu. Już znacznie więcej od lat 80. ubiegłego wieku. Pod kątem takim po prostu tworzenia narzędzia, do rozumienia, jak mRNA funkcjonuje.

I jak tam trafiłem do tego zespołu, no to dostałem taką wolność, a ponieważ wówczas miałem to doświadczenie takie osobiste z chorobą nowotworową, bo moja córka, u mojej dwu i pół letniej córki zdiagnozowano białaczkę, to mnie bardzo to zafascynowało. I postanowiłem się temu poświęcić. Ale w wielu momentach tej przygody wydawało mi się, że ona się skończy za dwa lata, może za cztery, może za pięć. Ale za każdym razem, kiedy dochodziłem do takich myśli, że my już tutaj tyle zrobiliśmy, inni też tyle zrobili, czy mamy jeszcze jakieś inne pomysły, co dalej z tym robić, to były takie momenty i potem się okazywało, że zupełnie nowa przestrzeń się otwierała i nowe możliwości. I w zasadzie teraz to już nawet się nie martwię o to, czy to się skończy, czy będę musiał zmienić swoje zainteresowania, bo jest tyle różnych aspektów jeszcze wokół, do zbadania, do rozwiązania, że już nie mam czasu się tym zajmować. Miałem szczęście, że trafiłem na taką tematykę, która stała się tak ważna i tak atrakcyjna. Bo wtedy, kiedy ja zacząłem się tym zajmować, to była absolutna nisza. Trochę nawet się tym martwiłem, że bardzo mało ludzi się tym zajmuje. Pomyślałem sobie, że być może to nie jest ważne, ale jednak ta dodatkowa motywacja sprawiła, że chciałem jeszcze ten temat drążyć. W pewnym momencie, jak pojawił się ten pierwszy sukces, to potem już byłem przekonany, że chcę się tym zajmować tak długo, jak będę miał coś jeszcze do wniesienia w tym obszarze.

Nie jestem pewien, czy odpowiadam na Pańskie pytania, ale jednak w naszym życiu jest bardzo dużo przypadków, a czasem może to nie jest przypadek, ale wszystko to układa się w jakąś taką interesującą historię. Ale też absolutnie szczęście jest w tym, co jest ważne. Czasem trzeba tylko chcieć temu szczęściu trochę pomóc. Ja mam przekonanie, że tak było w moim przypadku, że było to szczęście, ale jednak z moimi znakomitymi współpracownikami byliśmy w stanie dostrzec tę szansę w zmieniającej się rzeczywistości. Za to jestem wdzięczny. I temu szczęściu, czymkolwiek ono jest.

Panie profesorze, dziękuję bardzo serdecznie za to, że znalazł Pan dla nas tę godzinkę. To był podkast „Miłego Antropocenu” w Tygodniku Powszechnym.

Dziękuję bardzo, do widzenia.