Obserwacja świata widocznego gołym okiem przyzwyczaja nas, że mniej lub bardziej odległą konsekwencją życia jest śmierć. Jednak to, co widoczne pod mikroskopem, rządzi się innymi prawami, a schemat, który znamy ze świata makroskopowego, nie zawsze się sprawdza w mikroświecie. W wielu procesach dziejących się w organizmie śmierć nie jest smutnym kresem, tylko niezbędnym partnerem życia.
Biolodzy znają różne rodzaje śmierci komórkowej. Gdy o niej mówimy, najczęściej myślimy o nekrozie (martwicy), czyli śmierci na skutek urazu czy infekcji. Dochodzi do niej, gdy rozregulowana komórka nie jest dłużej w stanie utrzymywać mieszaniny enzymów w zamkniętych pęcherzykach zbudowanych z białek i tłuszczy, zwanych lizosomami. Te enzymy pozwalają komórkom eliminować zalegające ją odpady, ale gdy w większym stężeniu wyciekną do wnętrza komórki, zaczną trawić różne potrzebne struktury od środka. W efekcie budujące organizm cegiełki pękają. Ich zawartość wylewa się, co skutkuje powstaniem stanu zapalnego. Ale śmierć komórki nie zawsze wygląda w ten sposób.
Krótko po sformułowaniu teorii komórkowej w pierwszej połowie XIX w., która do dziś pozostaje dogmatem biologii (głosi, że każdy organizm złożony jest z jednej lub wielu komórek, a nowe komórki zawsze powstają z komórek istniejących), innego typu śmierć komórkową zaobserwował u ropuch przechodzących metamorfozę szwajcarski zoolog Carl Vogt. U takich zwierząt pewne komórki muszą obumrzeć, by zrobić miejsce innym – i pozwolić na przebudowę organizmu.
Jeszcze w XIX w. o podobnych zjawiskach badacze donieśli w przeszło stu publikacjach naukowych. Jednak przełomowe znaczenie dla zrozumienia różnych rodzajów śmierci komórkowej miały badania prowadzone już w drugiej połowie XX w.
W 1962 r. australijski patolog John Kerr obronił doktorat w Londynie. Wtedy promotor zaproponował mu zbadanie procesów, które zachodzą w wątrobie po szybkim odcięciu krwi. Po podwiązaniu odnóg żyły wrotnej, Kerr zaobserwował w niedokrwionych płatach organu ginące komórki. Była to dobrze znana nekroza. Płaty wątroby coraz bardziej się kurczyły, a w miarę postępu niedokrwienia, żyjące dotąd komórki tego organu zaczęły zachowywać się niezrozumiale – zmieniły się w gęste krople. Kerr sprawdził ich zawartość. W środku pęcherzyków odnalazł elementy komórkowe: funkcjonujące mitochondria – „elektrownie” produkujące energię. Były też rybosomy, czyli molekularne maszyny tworzące białka. Jednak lizosomy, o dziwo, pozostały nienaruszone. Badacz nie stwierdził również reakcji układu odpornościowego towarzyszącego zwyczajnej nekrozie.
Badania prowadzone przez Kerra w latach 60. pokazały dokładniej pierwsze etapy komórkowej śmierci. Zachodziły one w obrębie jądra komórkowego. Materiał genetyczny znajdujący się w jego wnętrzu gęstniał. Kerr zauważył też, że gęste krople są strukturami pączkującymi z powierzchni komórki. Podobne obserwacje prowadzili szkoccy patolodzy Andrew Wyllie oraz sir Alastair Currie. Wszyscy trzej ukuli nowy termin – apoptoza, co w tłumaczeniu z greckiego dosłownie oznacza opadanie liści bądź kwiatów (sam termin zaproponował im zresztą znajomy profesor greckiej filologii). Określenie było nieco prorocze, ponieważ w przyszłości okazało się, że w komórce pewne parametry fizjologiczne ulegają obniżeniu.
W ciągu lat badań dostrzeżono, że apoptozę uruchamiają różnorakie czynniki. Np. sygnały wysyłane przez sąsiednie komórki, niedotlenienie czy uszkodzenia DNA. Wśród istotnych aktorów komórkowego dramatu w jednej z wersji apoptozy wskazano na pewne receptory. Znajdują się one na powierzchni komórki i wyłapują zagrażające jej, śmiercionośne molekuły. W innej wersji biochemiczne tropy prowadziły do mitochondriów. Niezależnie od drogi aktywowania apoptozy, jej przebieg jest podobny. Uruchomiona zostaje lawina reakcji chemicznych, m.in. aktywowane są enzymy prowadzące do kontrolowanego zniszczenia komórki.
Tego typu śmierć komórek w zdrowym organizmie może wydawać się bezsensowna, ma ona jednak istotne znaczenie. Apoptoza pomaga organizmowi zachować równowagę. To dzięki niej usuwane są komórki, które błędnie rozpoznają elementy własnego organizmu jako obce. Giną także te zainfekowane przez wirusy.
Bodaj najbardziej zaskakujący jest fakt wykorzystania tego typu śmierci w procesach leżących u podstawy życia – tworzeniu komórek rozrodczych i rozwoju całego organizmu. W tym kontekście śmierć opisano po raz pierwszy w 1964 r. Zauważono pewną sekwencję zdarzeń, w których komórka dojrzewała metabolicznie do swojego losu na długo przed zniszczeniem. Kiedy zaobserwowano, że apoptozę można hamować poprzez blokowanie syntezy pewnych białek, stało się jasne, że ta śmierć jest z góry zaprogramowana w materiale genetycznym – i dlatego niezbędna do życia.
Śmierć komórkowa zachodzi już na wczesnych etapach rozwoju prenatalnego. Wtedy to z embrionalnej tkanki zwanej mezodermą tworzą się zawiązki gonad – jajników i jąder. W ich kierunku wędrują pierwotne komórki rozrodcze zwane gonocytami. Te w trakcie rozwoju stają się niedojrzałymi komórkami rozrodczymi. U samców kręgowców takie komórki obecne są przez całe życie organizmu. U samic jest to zależne od gatunku.
Ludzie, podobnie jak większość ryb, płazów i gadów, tracą je w większości jeszcze przed urodzeniem. Dlatego też, by organizm kobiety był zdolny do reprodukcji, musi wytworzyć z nich kolejne pokolenia komórek, zwane oocytami. Ich magazynem są pęcherzyki jajnikowe. Być może kiedyś wydzielą one hormony potrzebne do podtrzymania ciąży. Pęcherzyków mogą powstać nawet dwa miliony, jednak struktury te w ogromnej ilości zanikają.
Spośród wszystkich tych pęcherzyków tylko ok. 450 dojrzewa w ciągu życia kobiety – przez wszystkie lata, gdy zachodzi owulacja, po jednym na każdy cykl. Pozostałe na różnych etapach cyklu obumierają.
Odpowiedź na pytanie, dlaczego tak wiele pęcherzyków umiera, nie jest prosta. W wielu publikacjach podsumowujących stan obecnej wiedzy można przeczytać, że ich masowa śmierć jest wynikiem selekcji. Mechanizmy biologiczne wybierają ten pęcherzyk, który najbardziej nadaje się do dalszego rozwoju. Najwyraźniej śmierć pojedynczych struktur na wczesnym etapie życia jest mniej problematyczna niż nieudany rozwój ciąży. W pierwszym przypadku organizm co najwyżej traci energię na produkcję puli komórek. W drugim mogą dochodzić zmiany hormonalne organizmu matki czy wydłużenie oczekiwania na pomyślne zapłodnienie i rozwój zarodka.
Jednak najprostszym wytłumaczeniem śmierci tak wielkiej liczby pęcherzyków wydaje się ochrona przed ciążami mnogimi, do których potencjalnie mogłoby dojść w trakcie zapłodnienia.
Mimo wkomponowanych w przebieg tych procesów mechanizmów kontrolnych, i tak zdarzają się anomalie. Np. niektóre z dojrzewających komórek jajowych mogą posiadać pewne mutacje, na które organizm przymyka oko. Dlaczego? Być może to korzystny mechanizm – bo zmieniona komórka jajowa może dać nieco inne potomstwo, bardziej dostosowane do zmieniających się warunków środowiska. A taka zmienność byłaby ewolucyjnie korzystna.
Niedojrzała komórka jajowa przygotowując się do zapłodnienia, dzieli się kilkukrotnie. Podziały rozpoczyna jeszcze w pęcherzyku. W rezultacie powstają coraz dojrzalsze komórki rozrodcze i dużo mniejsze, zwane polocytami lub ciałkami kierunkowymi. Pierwszy raz te niewielkie obiekty zostały opisane u ślimaków w pierwszej połowie XIX w. Mylono je z fragmentami jaj lub wydaloną masą żółtkową. Dziś wiemy, że nimi nie są. Nie spełniają też roli rozrodczej. Ich zadaniem jest odebranie połowy materiału genetycznego, który kiedyś zostanie zastąpiony przez DNA plemnika. Na tej prostej, choć kluczowej kwestii ich rola się kończy – po wykonaniu zadania umierają.
Uwolniona komórka jajowa przesuwa się w kierunku macicy. Ma do przebycia drogę koło 10-15 cm. W tym czasie w strukturze jajnika zachodzą zmiany. Z uwolnionego pęcherzyka powstaje gruczoł – ciałko żółte. Jego nazwa bierze się z dużej ilości karotenoidów, barwnych związków, które nadają kolor pomidorom, marchewkom czy paprykom. Organizm kobiety pobiera barwne cząsteczki z pożywienia i lokuje w obrębie ciałka.
Ta zabarwiona na żółto struktura została opisana ponad 300 lat temu przez włoskiego lekarza i biologa Marcella Malpighiego. To jeden z twórców nowożytnej fizjologii i embriologii. Od jego nazwiska pochodzi nazwa kilku struktur występujących w nerkach, a także w ciałach owadów czy pajęczaków. Został nawet lekarzem papieża Innocentego XII. Mimo szerokich zainteresowań, autor opisu ciałka nie znał jeszcze jego roli. Dopiero w 1901 r. Ludwig Frankel wykazał, że króliki nie mogą podtrzymać ciąży, gdy wszystkie ciałka żółte zostaną usunięte.
Ciałko wydziela kluczowy hormon – progesteron. Bierze on udział w procesie zagnieżdżenia zarodka i stworzenia łożyska, którym nowy organizm łączy się z błoną śluzową macicy. Jednak jeśli nie dochodzi do zapłodnienia, ciałko żółte nie jest potrzebne – także stopniowo ginie. Daje to sygnał do rozpoczęcia menstruacji.
Menstruacja zachodzi cyklicznie w macicy i oparta jest w dużej mierze na zjawisku apoptozy. Poziom komórkowej śmierci wzrasta podczas cyklu i osiąga największą skalę w trakcie krwawienia miesiączkowego. Wówczas organizm traci nawet miliardy czerwonych krwinek. Pozwala to jednak rozpocząć kolejne przygotowania do uwolnienia komórki jajowej i wzrastania błony śluzowej macicy, która potencjalnie może zagnieździć zarodek.
Na pewnym etapie rozwoju embrionalnego dochodzi do wykształcenia trzech listków zarodkowych. Z nich powstaną wszystkie tkanki i narządy organizmu. Śmierć zlokalizowano także podczas tego procesu. Komórki umierają w trakcie tworzenia tzw. cewy nerwowej. Wtedy to po grzbietowej części zarodka powstaje zgrubienie. Tworzy się płyta nerwowa, która w ciągu kilku dni zamyka się w rynienkę – zalążek układu nerwowego. W tym miejscu powstanie rdzeń kręgowy i formowany jest mózg. Apoptoza potrzebna jest do utworzenia wspomnianej rurki. Mniej więcej w tym samym czasie, w którym tworzony jest zaczątek układu nerwowego, w okolicy, gdzie ma powstać głowa, powstaje wybrzuszenie. Następnie struktura rozciąga się i formuje pęcherzyk, który ulega kolejnym przekształceniom. To zaczątek gałki ocznej. W tym samym czasie inna struktura formuje wklęsłą powierzchnię, która tworzy strukturę soczewki oka. To ona będzie kiedyś załamywać światło rzucane na siatkówkę. Oba procesy również wymagają poświęcenia życia innych komórek.
Śmierć komórkowa potrzebna jest także do usuwania błony między palcami, przegród pochwy czy innych struktur płciowych. Jednak najbardziej może zaskakiwać, że w trakcie rozwoju dochodzi do śmierci komórek nerwowych. Przecież to ich duża liczba sprawia, że nasze mózgi mogą uczyć się sprawniej niż mózgi innych zwierząt – i dzięki temu przyswajać kulturę i język. Utrata neuronów w rozwijającym się embrionie może się wydawać nierozsądnym błędem rozwojowym.
W odróżnieniu od innych komórek, neurony dzielą się głównie w trakcie rozwoju prenatalnego. Przygotowują wówczas sieć unerwiającą wiele obszarów, tak aby finalnie organizm mógł samodzielnie żyć. Okazuje się, że powstaje ich wówczas zbyt dużo – a nadmiar jest usuwany, aby mogły łączyć się w dojrzalszą i lepiej skomunikowaną strukturę.
W badaniach laboratoryjnych pokazano także, że u myszy z deficytem apoptozy neuronów obserwowano egzencefalię, która jest krytyczną wadą rozwojową występującą 3 razy na 10 tysięcy ciąż. Polega ona na umieszczeniu mózgu poza ciałem. W kolejnych testach gryzoni z wyłączoną śmiercią komórkową obserwowano nie tylko wady mózgu, ale też rdzenia kręgowego. Oba zaburzenia były tak poważne, że myszy umierały po urodzeniu.
Zahamowana w trakcie rozwoju apoptoza to nie tylko krytyczne zmiany w obrębie układu nerwowego. Obserwuje się również powiększenie węzłów chłonnych czy obecność błony między palcami rąk, rzadziej stóp. Ta ostatnia wada nazywa się syndaktylią – występuje z częstotliwością 1 na 2 tysiące przypadków. Innymi anomaliami, które wykazały badania na myszach, są niepłodność, ubytki łuku aorty czy nadmiar tkanek w miedniczkach nerkowych.
Choć programowaną śmierć komórkową rozumiemy coraz lepiej i potrafimy zauważyć ją w coraz to nowych miejscach, to nadal wiele jej wymiarów pozostaje dla nas tajemnicą. Nie musimy jednak zrozumieć wszystkiego – wystarczy, że będziemy potrafili jej mechanizmy wykorzystywać lub modulować dla dobra ludzi.
Wykupienie dostępu pozwoli Ci czytać artykuły wysokiej jakości i wspierać niezależne dziennikarstwo w wymagających dla wydawców czasach. Rośnij z nami! Pełna oferta →
Masz konto? Zaloguj się
365 zł 95 zł taniej (od oferty "10/10" na rok)
