Zmiany w spadku

Jak to możliwe, że następnym pokoleniom mogą zostać przekazane cechy niezapisane w sekwencji DNA? Odpowiedzi szuka epigenetyka: nowa dziedzina genetyki, której odkrycia wiele nam powiedzą o ewolucji, ale też o naszym zdrowiu.

23.07.2018

Czyta się kilka minut

 / RICHARD BAKER / GETTY IMAGES
/ RICHARD BAKER / GETTY IMAGES

Holandia, zima na przełomie 1944 i 1945 r. Jeszcze trwa II wojna światowa. W kraju brakuje żywności. Czas ten przejdzie do historii jako „Holenderska Zima Głodu”. Sporą część ludności dotykają fizjologiczne zmiany, zwłaszcza w metabolizmie tłuszczy. Późniejsze badania pokażą, że ludzie, których matki wówczas głodowały będąc z nimi w ciąży, mieli gorszą tolerancję glukozy w porównaniu do osób narodzonych rok wcześniej. Zaś u wnuków głodujących kobiet zaobserwowano skłonności do posiadania nadmiaru tkanki tłuszczowej po narodzinach. Podobnie było u potomstwa głodujących ojców. Dla naukowców oznaczało to, że odziedziczone zostały cechy niezapisane w genach.

Jeszcze nie tak dawno wśród biologów dominował pogląd, że dziedziczenie oznacza wyłącznie to oparte na sekwencji DNA, czyli kolejności w łańcuchu czterech rodzajów nukleotydów: adeniny, tyminy, guaniny i cytozyny. Coraz więcej badań pokazuje jednak, że oprócz tego istotne są też pewne modyfikacje chemiczne DNA, które mogą być przekazywane kolejnym pokoleniom. W pewnych sytuacjach nawet wówczas, gdy organizm nabył je za życia. Nazwano te modyfikacje „epigenetycznymi”, czyli ponadgenetycznymi (w języku polskim bardziej zrozumiała jest nazwa „pozasekwencyjne”, ponieważ wciąż mowa tu o genetyce, ale nie tej dotyczącej kolejności nukleotydów w DNA).

W ostatnich latach badania nad epigenetyką stały się wśród biologów niezwykle modne, zarówno w medycynie, genetyce, biochemii, fizjologii, jak i biologii ewolucyjnej. A odkrycia z nią związane dotyczą spraw tak ważnych jak leczenie nowotworów czy przedłużanie naszego życia.

Wyciszyć gen

W XIX wieku, kiedy nie znano jeszcze reguł i praw genetyki, ówcześni naukowcy spierali się o to, w jaki sposób rozmaite cechy przekazywane są z pokolenia na pokolenie. Choć prekursor genetyki, morawski augustianin Grzegorz Mendel, swoje eksperymenty nad dziedziczeniem prowadził jeszcze za życia Karola Darwina, ten nigdy się o nich nie dowiedział. Zmarł, zanim przykuły one uwagę biologów po tym, jak wyniki zakonnika zostały potwierdzone przez kolejnych badaczy na początku XX wieku.

Pewną sławę zyskał również francuski botanik Jean Baptiste de Lamarck. Głosił on możliwość dziedziczenia cech nabytych. Jego poglądy zostały powszechnie odrzucone, także z uwagi na błędny opis samego procesu ewolucji biologicznej. Lamarck obserwował rośliny i w dużej mierze na ich podstawie konstruował swoje naukowe poglądy. Eksperymenty przeprowadzone w XX wieku, m.in. z odcinaniem ogonów myszom i sprawdzaniem, czy ich brak jest dziedziczny, przekonały środowisko przyrodników, że dziedziczenie cech nabytych jest niemożliwe.

I choć w takim kształcie, jak wyobrażano je sobie w czasach Lamarcka i w XX wieku, faktycznie ono nie zachodzi, to okazuje się, że w funkcjonowaniu naszego genomu istnieje szczególna furtka – najwyraźniej pozwalająca na swego rodzaju przekazywanie nabytych za życia cech następnym pokoleniom.

Epigenetyka skupia się na zjawisku zwanym metylacją DNA. Jest to proces przyłączania chemicznych grup metylowych (CH3, czyli jedna cząsteczka węgla i trzy cząsteczki wodoru) do niektórych elementów sekwencji DNA: cytozyny, a czasem także adeniny. Zmetylowany fragment DNA staje się ciaśniej upakowany, co ogranicza dostęp do niego białkom biorącym udział w ekspresji, czyli odczytywaniu DNA. W efekcie aktywność poszczególnych genów słabnie, a nawet może zostać całkowicie zablokowana. Im więc wyższy stopień metylacji danej sekwencji, tym słabsza jest produkcja białka powstającego na jej podstawie.

Zjawisko metylacji DNA zaobserwowano u zwierząt, roślin, glonów czy bakterii. Pierwotnie była ona prawdopodobnie mechanizmem obronnym przed wirusami – bakteria metyluje fragmenty genomu zaatakowane przez wirusa, żeby je wyłączyć. Również nasze ludzkie DNA jest bogato metylowane w miejscach występowania pozostałości po wirusach, które utrwaliły się w naszym genomie w trakcie ewolucji biologicznej. Bez tego sekwencje wirusowe mogłyby się przemieszczać i wywoływać mutacje. Znane są takie przypadki, a fragmenty DNA, które za to odpowiadają, nazywa się transpozonami.

Metylowaniem DNA zajmują się enzymy zwane metylotransferazami. Istnieją różne ich typy i od tego, z którym mamy do czynienia, zależy rodzaj metylacji. Jedne aktywne są głównie w okresie prenatalnym, inne po narodzinach. Jedne odpowiadają za dziedziczenie wzoru metylacji, a inne za metylowanie od nowa.

Oprócz chemicznych zmian DNA epigenetycznymi mechanizmami są również modyfikacje histonów – czyli białek, na które nawinięta jest nić DNA, tworzących wraz z nią chromosomy. Zmiany te sprawiają, że fragmenty chromosomów zacieśniają się, na skutek czego również ekspresja genów leżących na zmienionym obszarze może się zwiększyć lub zmniejszyć.

Po matce i ojcu

Jednym z lepiej poznanych zjawisk związanych z epigenetyką jest tzw. piętnowanie gametyczne, zwane także piętnowaniem rodzicielskim lub imprintingiem. Polega ono na przekazywaniu informacji o blokowaniu poszczególnych genów zależnie od płci. W efekcie pewne geny nie są odczytywane, jeśli zostały odziedziczone po ojcu, a inne po matce. Gdy plemnik zawierający wyciszone geny po ojcu połączy się z komórką jajową z wyciszonymi genami po matce, genom zygoty zawierał będzie wersje genów piętnowane po obojgu rodzicach. Kiedy nowy osobnik zacznie produkować własne komórki płciowe, sytuacja zacznie się powtarzać – zależnie od jego płci. I tak z pokolenia na pokolenie.

Piętnowanie rodzicielskie uniemożliwia ssakom rozmnażanie się przez parteno­genezę: czyli bez udziału komórek płci przeciwnej. W partenogenezie z jaja zawierającego jądro komórkowe, ale bez DNA plemnika, lub z wypełnionego plemnikiem jaja pozbawionego własnego jądra może powstać zdrowy zarodek. Obserwuje się to np. u owadów, ryb, płazów, a nawet niektórych gadów, jak warany z Komodo. Tymczasem ssakom potrzebny jest materiał genetyczny od obojga rodziców, bo za sprawą piętnowania rodzicielskiego brak DNA matczynego skutkuje nieobecnością aktywnych sekwencji istotnych dla rozwoju zarodka, a brak genomu ojcowskiego – sekwencji ważnych dla rozwoju łożyska. Dlatego właśnie partenogenetyczne zarodki ssaków zamierają na wczesnych etapach wzrostu. Eksperyment, którego wyniki opublikowano w czasopiśmie „Nature” w 2004 r., pokazał, że za sprawą skomplikowanych manipulacji pozwalających ominąć piętnowanie gametyczne, ze ssaczego zarodka partenogenetycznego mógł się urodzić zdrowy osobnik. Pierwszym ssakiem partenogenetycznym była uzyskana metodami biotechnologicznymi mysz nazwana imieniem Kaguya, zaczerpniętym z japońskiej baśni.

O ile o piętnowaniu gametycznym wiadomo od XX wieku, o tyle inne formy dziedziczenia epigenetycznego bada się od stosunkowo niedawna i to właśnie one budzą ogromne zainteresowanie. Odpowiadają bowiem właśnie za owo dziedziczenie cech nabytych. Otóż są dowody, że epigenetyczna modyfikacja powstała w trakcie dorosłego życia prawdopodobnie może zostać przekazana kolejnym pokoleniom.

Do trzech razy sztuka

Dziedziczenie epigenetyczne dzieli się na wewnątrzpokoleniowe oraz między­pokoleniowe. Co to oznacza? Z pierwszym mamy do czynienia, jeśli modyfikacja epigenetyczna zaszła przy bezpośrednim kontakcie danego pokolenia z czynnikiem zmieniającym metylację DNA. Jeśli zatem kobieta w ciąży (pokolenie nr 1) podczas wspomnianej holenderskiej zimy 1944/45 doświadczyła głodu, co zmodyfikowało u niej profil metylacji DNA, to z głodem zetknął się też płód (pokolenie nr 2) i komórki płciowe płodu, które są potencjalnym kolejnym pokoleniem (nr 3). U mężczyzn z tego oczywistego powodu, że nie zachodzą oni w ciążę, dziedziczenie epigenetyczne wewnątrzpokoleniowe zawsze będzie odnosiło się do pokolenia nr 1 (mężczyzna) i nr 2 (plemnik, czyli potencjalne nowe pokolenie).

Natomiast dziedziczenie międzypokoleniowe, które można uznać za faktyczne dziedziczenie cech nabytych, ma miejsce, jeżeli modyfikacja epigenetyczna utrzymuje się w kolejnych pokoleniach, przy braku bezpośredniego kontaktu z czynnikiem zmieniającym profil metylacji DNA. Jest to więc sytuacja, w której czynnik środowiskowy modyfikuje epigenetycznie DNA kobiety w ciąży (pokolenie nr 1), jej płodu (pokolenie nr 2) oraz komórek płciowych płodu (pokolenie nr 3), ale zmiana ta utrzymuje się też w kolejnych generacjach – nr 4, 5, 6... I z czasem może zanikać, utrwalać się lub wzmacniać.

Istnieje wiele dobrze udokumentowanych przypadków dziedziczenia epigenetycznego wewnątrzpokoleniowego. Np. u myszy aguti z niedoborem grup metylowych w diecie obniżona zostaje metylacja DNA, co z kolei odblokowuje pewien transpozon (przypomnijmy: pozostałość po wirusie w DNA, która niezabezpieczona poprzez metylację może się poruszać po genomie). Jego ruch w genomie wywołuje mutację prowadzącą do zmiany umaszczenia zwierzęcia, utrzymującą się do drugiego pokolenia. Z gryzoniami wiąże się też inny, fascynujący przykład: w ubiegłym roku ukazały się wyniki badań pokazujących, że chomiki syberyjskie, które narażono na światło nocą, wykazują zaburzenia odpornościowe i hormonalne, a u ich potomstwa zmienił się profil metylacji DNA komórek śledziony.

W przypadku zaś ludzi ciekawe badania zwracają uwagę na autyzm. Jest to zaburzenie w funkcjonowaniu mózgu o różnych, ale przede wszystkim genetycznych – czyli wrodzonych – źródłach. Wieloletnie obserwacje z Wielkiej Brytanii pokazały tymczasem istotną korelację między zaburzeniami ze spektrum autyzmu w zakresie powtarzalności zachowań oraz komunikatywności ze społeczeństwem – a są to jedne z kryteriów diagnostycznych – u wnuczek, których babcia od strony matki paliła papierosy w trakcie ciąży. Inne nowe odkrycia pokazały natomiast, że istnieją geny, których ekspresja związana jest z autyzmem, a w których metylacja zmienia się u dzieci matek palących papierosy w czasie ciąży. Daje to pole do spekulacji, że swoją rolę w rozwoju tego zaburzenia powodują czynniki epigenetyczne.

Nowe nadzieje

Wciąż trwają dyskusje nad istnieniem bądź istotnością dziedziczenia epigenetycznego międzypokoleniowego innego niż piętnowanie rodzicielskie. Z czasem pojawiają się jednak kolejne dowody. Problem polega głównie na tym, że nie odkryto dotąd mechanizmu takiego dziedziczenia. Niejasność wynika z faktu, że w trakcie rozwoju zarodkowego dochodzi do masowej demetylacji genomu embrionu, a następnie do ponownej jego metylacji. Nie wiemy, jak to się dzieje, że proces ten epigenetycznie ważne rejony pomija lub je „zapamiętuje”.

Mimo to pokazano np., że samce myszy równocześnie rażone prądem i wystawiane na zapach acetofenonu (bliski zapachowi róży) mają zmienioną metylację genu pewnego receptora węchowego w węchomózgowiu, a co za tym idzie – inną aktywność kodowanego przezeń białka. Zmiana ta była dziedziczona międzypokoleniowo: występowała u trzeciego pokolenia samców. Obserwowano to zarówno na poziomie metylacji DNA, aktywności wspomnianego białka, jak i w reakcjach na zapach acetofenonu w testach behawioralnych.

Dziedziczenie epigenetyczne szczególnie interesuje biologów ewolucyjnych i genetyków populacyjnych. Może się bowiem okazać, że jest to kolejny rodzaj dziedziczenia, który należałoby uwzględniać w teorii ewolucji biologicznej. Dziedziczenie wewnątrzpokoleniowe mogłoby być krótkotrwałym, ale przydatnym sposobem na przystosowanie się do stosunkowo szybko zmieniających się warunków, a międzypokoleniowe, po dokładniejszych badaniach, być może zostałoby uznane za równie ważne jak ścisłe dziedziczenie sekwencji DNA.

Ale epigenetyka ważna jest też np. w kontekście odżywiania. Istnieje dział genetyki zwany nutrigenomiką, który systematyzuje wiedzę na temat tego, jak poszczególne pokarmy wpływają na nasz genom. Gałąź ta mówi nam też o tym, w jaki sposób związki chemiczne z jedzenia modyfikują profil metylacji DNA czy histony. Ponieważ jednym z ważniejszych źródeł grup metylowych w naszej diecie są witamina B11 (kwas foliowy) czy B12 (kobalamina), ich niedobór może prowadzić do zaburzeń. Stwierdzono na przykład, że niedobór kwasu foliowego jest zbieżny z obniżonym poziomem metylacji w DNA komórek układu odpornościowego u kobiet, a niedobory kobalaminy wiążą się ze zmianami epigenetycznymi w genach, co do których podejrzewa się, że biorą udział w rozwoju schizofrenii. Obecny w zielonej herbacie galusan epigallokatechiny blokuje enzymy odpowiedzialne za metylację, niedobory selenu korelują z obniżeniem metylacji w DNA komórek jelitowych i wątrobowych, występujący w czerwonych winogronach resweratrol aktywuje zaś białka zwane sirtuinami, które usuwają epigenetyczne zmiany histonów.

Sukcesy badaczy przyspieszają rozwój epigenetyki: w obszar ten inwestuje się coraz więcej grantów. Powstają nawet jednostki z epigenetyką w nazwie: np. Max Planck Institute of Immunobiology and Epigenetics we Fryburgu Bryzgowijskim.

Nadzieje wiążą się nie tylko z podstawową wiedzą na temat tego, jaki wpływ dziedziczenie epigenetyczne ma na ewolucję biologiczną. Chodzi także o wiedzę na temat jego wpływu na fizjologię organizmu oraz rozwój chorób w kontekście terapii. Już dziś przy niektórych nowotworach stosuje się leki epigenetyczne. Genetykom udaje się też na podstawie metylacji pewnych obszarów DNA ustalać przybliżony biologiczny wiek organizmu. Odkrycia w tej dziedzinie dają więc nadzieje także na rozwój medycyny regeneracyjnej.

Epigenetyka bez wątpienia jeszcze długo pozostanie w centrum uwagi badaczy. I niejednym nas jeszcze zaskoczy. ©

Autor jest biologiem i popularyzatorem nauki. Prowadzi blog naukowy www.totylkoteoria.pl

Dziękujemy, że nas czytasz!

Wykupienie dostępu pozwoli Ci czytać artykuły wysokiej jakości i wspierać niezależne dziennikarstwo w wymagających dla wydawców czasach. Rośnij z nami! Pełna oferta →

Dostęp 10/10

  • 10 dni dostępu - poznaj nas
  • Natychmiastowy dostęp
  • Ogromne archiwum
  • Zapamiętaj i czytaj później
  • Autorskie newslettery premium
  • Także w formatach PDF, EPUB i MOBI
10,00 zł

Dostęp kwartalny

Kwartalny dostęp do TygodnikPowszechny.pl
  • Natychmiastowy dostęp
  • 92 dni dostępu = aż 13 numerów Tygodnika
  • Ogromne archiwum
  • Zapamiętaj i czytaj później
  • Autorskie newslettery premium
  • Także w formatach PDF, EPUB i MOBI
89,90 zł
© Wszelkie prawa w tym prawa autorów i wydawcy zastrzeżone. Jakiekolwiek dalsze rozpowszechnianie artykułów i innych części czasopisma bez zgody wydawcy zabronione [nota wydawnicza]. Jeśli na końcu artykułu znajduje się znak ℗, wówczas istnieje możliwość przedruku po zakupieniu licencji od Wydawcy [kontakt z Wydawcą]

Artykuł pochodzi z numeru Nr 31/2018