Dawka nadziei

Zacznijmy od błyskawicznego repetytorium szczepionkowego. Gdy wirus lub bakteria wywołuje chorobę zakaźną, nasz układ odpornościowy stara się ją pokonać, a gdy już wie jak, zapamiętuje patogen, by przy kolejnej infekcji natychmiast go unieszkodliwić. Szczepionka to sprytne oszustwo: aktywujemy układ odpornościowy i uczymy go rozpoznawania nowego patogenu, jednak bez wywołania choroby.

To trochę tak, jak gdyby nauczyć policjantów rozpoznawania złodziei, wpuszczając ich zawczasu do miasta, jednak w wersji w jakiś sposób unieszkodliwionej (z dziurawymi workami na łup?). Naukowcy nieustannie testują, jak bardzo uszczuploną wersję czynnika zakaźnego można podać, aby już nie był groźny, ale jeszcze pozostawał wystarczająco podobny do oryginału.

Przyjrzyj się temu wytrychowi

Najstarszym pomysłem są szczepionki inaktywowane – podawany jest cały wirus, ale osłabiony, np. chemicznie (czyli wpuszczamy do miasta złodziei konkretnie upojonych lub po prostu martwych). Nieco bardziej zaawansowana technika to atenuacja – przez jakiś czas namnażamy wirusa w innym gatunku, dzięki czemu coraz słabiej infekuje ludzi, wciąż jednak stanowiąc dla naszych organizmów dobry materiał treningowy (czyli trenujemy zawczasu złodziei na nieco innych sejfach niż te, które mają mieszkańcy naszego miasta). Po co jednak ryzykować zakażenie, nawet łagodne, skoro można uczyć nasze limfocyty na fragmentach wirusa? Stąd szczepionki podjednostkowe (obwozimy po komisariatach same tylko pokazowe wytrychy albo... głowy złodziei).

Szczepionka wektorowa i szczepionka mRNA są jeszcze o dwa kroki dalej na drodze ku oddzieleniu wirusa od choroby. Zacznijmy od tego, że „narzędzia pracy” wirusa – jego białka – nie są przezeń bezpośrednio dostarczane do naszych komórek, lecz powstają w nich na podstawie informacji zawartej w cząstce wirusowego materiału genetycznego (czyli złodziej wchodzi do miasta tylko z instrukcją skonstruowania wytrycha albo łomu, a naiwny pracownik lokalnego warsztatu produkuje wszystko, o co się go poprosi). W terminologii biologicznej pojedynczy taki przepis to cząstka mRNA. Przepisy te, dodajmy, są dokumentami ściśle użytkowymi i są regularnie niszczone – typowy czas życia cząstki mRNA w ludzkim organizmie to kilka dni.

CZYTAJ WIĘCEJ: AKTUALIZOWANY SERWIS SPECJALNY O KORONAWIRUSIE I COVID-19 >>>

W szczepionce wektorowej ­znajduje się zupełnie inny, niegroźny wirus, ­któremu doklejamy gen kodujący jakieś białko „naszego” wirusa (czyli wpuszczamy do miasta bandę listonoszy albo kasjerów z przepisami na łom, a policjanci uczą się rozpoznawać złodziei po charakterystycznym kształcie tegoż łomu). Szczepionka mRNA – nowinka technologiczna i cud inżynierii biomedycznej! – polega zaś na wpuszczeniu do organizmu samych tylko cząstek mRNA (czyli podrzucamy do warsztatów ulotki z przepisami na łom).

W przypadku nowego koronawirusa „łomem” jest występujące na jego powierzchni białko S. Trzema szczepionkami, które będziemy zaś oglądać z bliska, są dwie szczepionki mRNA (jedna produkowana przez duet Pfizer-BioNTech, a druga przez firmę Moderna) oraz jedna szczepionka wektorowa (stworzona m.in. przez Uniwersytet Oksfordzki i firmę AstraZeneca). Wszystkie trzy są już stosowane w wielu krajach świata. Szczepionka Pfizera została dopuszczona do obrotu w całej Unii Europejskiej 21 grudnia, szczepionka Moderny – 6 stycznia, a 12 stycznia o takie samo pozwolenie zawnioskowali producenci szczepionki Oxford-AZ.

Szczepionką wektorową jest też Sputnik V, dopuszczony m.in. w Rosji, Palestynie czy Boliwii, a także jeden z preparatów używanych w Chinach. Gdzieniegdzie w ograniczonym stopniu stosuje się również szczepionki podjednostkowe (zawierające wyłącznie białka koronawirusa) albo inaktywowane. Na razie nic nie wskazuje na to, by którakolwiek z nich miała trafić do Polski.

W stanach nadzwyczajnych

5 stycznia 2020 r. opublikowana została pierwsza sekwencja genetyczna nowego koronawirusa, a już kilka dni później wiele firm farmaceutycznych pracowało nad projektem szczepionki. Tym samym zainicjowany został długi łańcuch zdarzeń prowadzących do gotowego produktu. Dzieli się go na dwa zasadnicze etapy: badań przedklinicznych i badań klinicznych.

Te drugie to sekwencja badań na ludziach, zwyczajowo podzielonych na trzy fazy: od garstki ochotników (faza I) po wielotysięczną populację (faza III), mających wykazać, że lek jest skuteczny i bezpieczny. Wszystko opiera się na założonym z góry szczegółowym protokole, który musi zostać zgłoszony odpowiednim instytucjom i zaakceptowany. Zarówno badania, jak ich protokoły są jawne.

Badania przedkliniczne to wszystko, co poprzedza sformułowanie tego typu planu działania. Opracowanie nowej szczepionki jak dotąd zajmowało ok. ­10-15 lat, z czego większą część pochłania etap badań przedklinicznych: rozpoznanie wroga, wybór typu szczepionki i opracowanie strategii jej przygotowania.

Pierwsze badania kliniczne nad szczepionką przeciwko COVID-19 rozpoczęto już w marcu. Jak to możliwe? Są dwa główne powody. Po pierwsze, inwestycja czasu i pieniędzy była – i wciąż jest – bezprecedensowa, a ponadto firmy farmaceutyczne były hojnie dotowane przez rządy, co zdjęło z nich część ryzyka ekonomicznego związanego z prowadzeniem badań. Po drugie, SARS-CoV-2 jest bliskim kuzynem SARS-CoV-1, który w 2002 r. wywołał wersję mini obecnej pandemii. W tym czasie doskonale poznaliśmy „starego” koronawirusa: do tego stopnia, że już w 2005 r. podano, które konkretnie miejsce na powierzchni białka S najlepiej nadaje się na cel ­szczepionek. W pewnym sensie badania przedkliniczne prowadzące do obecnych szczepionek trwają więc od dwóch dekad.

Co jednak z badaniami klinicznymi? Te rzeczywiście zajmują z reguły ok. 5-7 lat. „Idealne” badanie kliniczne wygląda tak: rozpoczynamy fazę I z niewielką grupką ochotników i sprawdzamy elementarną skuteczność oraz bezpieczeństwo szczepionki – którą dotychczas testowaliśmy np. tylko in vitro i na szczurach. Jeśli wszystko idzie dobrze, przechodzimy do fazy II. Tutaj testuje się kilka wybranych formuł na nieco większej grupie, aby ustalić, która z nich sprawdza się najlepiej, jakie jest optymalne dawkowanie itd. Najlepszy protokół przechodzi do III fazy badań, w której biorą już udział nawet dziesiątki tysięcy osób, starannie dobranych tak, aby reprezentowali całe społeczeństwo. Dopiero tu uzyskuje się solidne dane o skuteczności i bezpieczeństwie. Każdy z tych etapów trwa zwykle rok-dwa. Co się więc wydarzyło?

Po pierwsze, przyjęto niestandardowy model – stosowany nieśmiało w przeszłości – w którym poszczególne fazy badań klinicznych mogą się na siebie nakładać. Logika jest taka, że nawet jeżeli rozpoczniemy badanie fazy II w czasie, gdy formalnie etap I się jeszcze nie zakończył, to wszelkie niepokojące sygnały z fazy I powodują również automatyczne zatrzymanie całego badania. Skutkiem ubocznym są jednak ograniczone możliwości optymalizacji: najlepszego kandydata do fazy III wybiera się, jeszcze zanim spłyną wszystkie dane z faz wcześniejszych. Wywołało to spore zamieszanie zwłaszcza w przypadku szczepionki oksfordzkiej – do czego jeszcze wrócimy.

CZYTAJ TAKŻE

EDYTORIAL KS. ADAMA BONIECIEGO: Jeśli głosimy szacunek dla ludzkiego życia „od poczęcia do naturalnej śmierci”, to chodzi nie tylko o aborcję i eutanazję, ale o całe życie, od początku do naturalnego końca. Dlatego nie rozumiem powściągliwości w wypowiedziach nas, duchownych, na temat szczepionki przeciwko COVID-19 >>>

Po drugie, wszystkie szczepionki przeciw COVID-19 stosowane dziś w jakimkolwiek państwie zostały dopuszczone do obrotu warunkowo. Każdy kraj ma swoją procedurę awaryjną pozwalającą na stosowanie leków, które nie mają ukończonych badań klinicznych. Np. w USA Federalna Agencja Leków (FDA) wydaje Emergency Use Authorization, czyli „ratunkowe” dopuszczenie do użytku.

W Unii Europejskiej, gdzie o dopuszczaniu leków decyduje Europejska Agencja Leków (EMA), szczepionkom Pfizera i Moderny wydano tzw. warunkowe dopuszczenie do obrotu (ang. conditional marketing authorization), zgodnie z Rozporządzeniem Komisji Europejskiej nr 507/2006. Dokument ten głosi, że „w stanach nadzwyczajnych w reagowaniu na zagrożenia zdrowia publicznego” można dopuścić do obrotu lek, nawet jeśli „część kliniczna dokumentacji pozwolenia do obrotu jest mniej kompletna niż zazwyczaj”. Warunek jest jednak taki, że „stosunek korzyści do ryzyka [zdefiniowanych w innej dyrektywie – ŁL] jest dodatni” oraz „prawdopodobne jest, że wnioskodawca będzie w stanie dostarczyć wyczerpujące dane kliniczne”. Badanie kliniczne szczepionki Pfizera kończy się 27 stycznia 2023 r., a Moderny – 27 października 2022 r., jednak EMA uznała, że upublicznione dotychczas dane są „wystarczająco dobre”. Przyjrzyjmy się więc tym danym.

Sto tysięcy ochotników

8 grudnia na stronie internetowej „New England Journal of Medicine” („NEJM”) została opublikowana pierwsza wersja raportu z III fazy badań klinicznych szczepionki oksfordzkiej. Analogiczny dokument Pfizera ukazał się 10 grudnia, a raport Moderny – 30 grudnia. To na podstawie właśnie tych raportów wydano zezwolenia na dopuszczenie do obrotu szczepionek. Co ciekawe, nieco różnią się one od tego, co mogliśmy usłyszeć z ust polityków czy przedstawicieli producentów.

Prosty przykład: 9 listopada na stronie Pfizera pojawiło się triumfalne obwieszczenie, że ich szczepionka ma „skuteczność 95 proc.”. Liczbę tę powtórzyli niemal wszyscy politycy i dziennikarze na globie. Dopiero miesiąc później ukazał się wspomniany wyżej artykuł w „NEJM”, z którego można się dowiedzieć, że sprawa jest bardziej skomplikowana.

Co istotne, raporty publikowane w czasopismach medycznych przechodzą przez rygorystyczne recenzje – i czasami redaktorzy wymuszają na autorach wykonanie dodatkowych analiz statystycznych, jeśli nie są zadowoleni z ich jakości. Jeden taki przypadek, który spotkał producenta szczepionki oksfordzkiej, opiszę pod koniec. Teraz przyjrzyjmy się danym, które wprowadziły trzy wspomniane szczepionki na salony.

W badaniu Pfizera wzięło udział 43 tys., w badaniu Moderny 30 tys., a w badaniach klinicznych Oxford-AZ 24 tys. osób – czyli łącznie około stu tysięcy. W każdym przypadku połowa uczestników otrzymała szczepionkę, a połowa placebo – wkłucie z preparatem niezawierającym testowanej szczepionki, wykonywane w celach kontrolnych. W żadnym badaniu nie brały udziału kobiety w ciąży ani dzieci (Pfizer badał osoby w wieku 16 plus, a Moderna i Oxford osoby 18 plus). Uczestnicy tych badań reprezentowali całą populację: były tam więc osoby chude i otyłe, o rozmaitym pochodzeniu etnicznym, zdrowe i cierpiące m.in. na cukrzycę, białaczkę, nowotwory oraz choroby żołądka, serca, nerek, wątroby czy płuc (z wyłączeniem osób z chorobami układu odpornościowego, choć z udziałem chorych na AIDS).

Pierwsze wkłucia wykonano w kwietniu (Oxford) i lipcu (Pfizer, Moderna), co oznacza, że w momencie przygotowywania raportów najwcześniej zaszczepione osoby otrzymały swoje ostatnie dawki około trzech-czterech miesięcy temu, a średni czas obserwacji skutków szczepionki wynosił około dwóch miesięcy.

Skuteczność plus minus

Skuteczność szczepionki oblicza się prosto. Weźmy jako przykład ­produkt Pfizera. W grupie placebo, liczącej 21 720 osób, w czasie trwania badania na ­COVID-19 zachorowały dokładnie 162 osoby (interesujący fakt sam w sobie: w ciągu ok. dwóch miesięcy w szczytowej fazie pandemii zachorowało siedem osób na tysiąc). Tyle zwykłych, nieza­szczepionych osób „powinno” więc zachorować. W grupie osób zaszczepionych, pod każdym względem identycznych (bierze się też pod uwagę ryzyko zawodowe i styl życia), zachorowało zaś osiem osób. Wniosek: szczepionka sprawiła, że zachorowało zaledwie 8/162, czyli ok. 5 proc. osób, jej skuteczność w zapobieganiu choroby to więc 95 proc. Podobne obliczenia dla szczepionki Moderny dały wynik 94 proc., a dla szczepionki oksfordzkiej: 70 proc.

To jednak tylko część prawdy: należy bowiem wziąć pod uwagę kwestię błędu statystycznego. Najłatwiej zrozumieć istotę problemu na przykładzie osób starszych. W badaniu Pfizera około 20 proc. osób było w wieku powyżej 65 lat, a 4 proc. (niecałe dwa tysiące) – powyżej 75 lat. Dwa tysiące to na pozór spora grupa, ale statystyki skuteczności oblicza się na podstawie zachorowań – te są zaś rzadkie: w grupie 75 plus zarejestrowano tylko pięć przypadków ­COVID-19, wszystkie w grupie placebo. Jak rozumieć ten wynik?

Na pierwszy rzut oka mogłoby się wydawać, że to świetnie – żadna z osób zaszczepionych nie zachorowała, a koronawirus dopadł tylko osoby ­niezaszczepione. „Naiwnie” obliczony wskaźnik skuteczności wynosi zatem 100 proc. To jednak tylko pięć przypadków... czy nie mogłoby się zdarzyć, że szczepionka w ogóle nie jest skuteczna dla osób najstarszych, a wynik 5:0 jest czysto przypadkowy? A co z wynikiem 162:8 – czy też może być kwestią przypadku?

Tu wkracza statystyka, zajmująca się ustalaniem, na ile konkretnie prawdopodobne jest, że dany wynik wyłonił się przypadkowo – albo, mówiąc inaczej, na ile niepewny jest ów wynik. Jednym z kluczowych parametrów statystycznych jest zaś przedział ufności (confidence interval, CI) – często podawany w postaci tzw. „95 proc. CI”: wyraża on zakres jakiejś wartości, który jest pewien „na 95 proc.”. Teraz możemy pomówić poważnie. Otóż w świetle wyniku 162:8, biorąc pod uwagę liczebność próby, jest pewne na 95 proc., że rzeczywista skuteczność szczepionki Pfizera mieści się gdzieś w zakresie 90,3-97,6 proc. Analogicznie skuteczność szczepionki Moderny to 94 proc. [95 proc. CI: 89,3-96,8 proc.], a oksfordzkiej 70 proc. [95 proc. CI: 54,8-80,7 proc.].

I tutaj ujawnia się cały problem z krótkim okresem badań klinicznych: w pewnych przypadkach po prostu nie zdążyło dojść do wystarczającej liczby zachorowań, aby poziom błędu był do przyjęcia. Dosadnie ilustruje to kwestia skuteczności szczepionki dla osób najstarszych. Skuteczność szczepionki Pfizera dla całej grupy 65 plus wynosi 94,7 proc. [95 proc. CI: 66,7-99,9 proc.], a dla szczepionki Moderny: 86,5 proc. [95 proc. CI: 61,4-95,2]. Krótko mówiąc, skuteczność jest niemal na pewno wyższa od ok. 60 proc., a najprawdopodobniej zbliżona do 90 proc. – nieźle! Dane dla osób w wieku 75 plus są jednak znacznie gorszej jakości. Choć „naiwnie” obliczony poziom skuteczności szczepionki Pfizera w grupie 75 plus to 100 proc., w rzeczywistości podany w raporcie przedział ufności to -13–100 proc. (tak, minus trzynaście). Pięć przypadków to więc zbyt mało, by na ich podstawie wyciągać solidne wnioski dotyczące skuteczności szczepionki w tej grupie wiekowej.

CZYTAJ TAKŻE

SZCZEPIONKA: NOWE ŻYCIE PLACÓWEK. ALE NIE WSZYSTKICH: Przełom - tak o przeprowadzanych w zeszłym tygodniu szczepieniach w domach pomocy społecznej mówią ich mieszkańcy i pracownicy >>>

W przypadku szczepionki Moderny wynik dla grupy 75 plus nie jest w ogóle podany w artykule, choć w suplemencie mu towarzyszącym można wyczytać, że w badaniu wzięło udział 1309 osób w tym przedziale wiekowym, a więc jeszcze mniej niż w badaniu Pfizera – czyli niemal na pewno wynik jest równie niepewny. Producent szczepionki oksfordzkiej podaje po prostu, że liczba osób w wieku powyżej 55 lat (sic!) była w ich badaniu na tyle mała, że nie pozwala na chwilę obecną w ogóle na rzetelną ocenę jej skuteczności dla całej tej grupy wiekowej.

Skutki uboczne

W badaniach klinicznych skutki uboczne dzieli się zwykle na pięć kategorii (grades), od 1 do 5, oznaczających kolejno skutki: 1) łagodne – nieprzeszkadzające w życiu; 2) umiarkowane – kłopotliwe, utrudniające funkcjonowanie; 3) silne – uniemożliwiające normalne funkcjonowanie ; 4) poważne – wymagające hospitalizacji, będące zagrożeniem dla życia; oraz 5) śmiertelne.

Producentów szczepionek – ze względów prawnych – najbardziej interesują kategorie 4 i 5. Zgony i hospitalizacje wśród uczestników testów oczywiście nastąpiły: mówimy wszak o dziesiątkach tysięcy ludzi monitorowanych miesiącami. Na liście jednostek chorobowych zarejestrowanych u uczestników badań znajdują się niemal wszystkie poważne choroby znane medycynie. Analizy nie wykazały jednak, aby takie właśnie przypadki poważne i śmiertelne występowały częściej w grupie zaszczepionej niż w grupie placebo. Na tym podstawowym poziomie szczepionki są więc bezpieczne. Warto o tym pamiętać, gdy usłyszy się, że ktoś doznał zawału serca w ciągu doby po podaniu szczepionki. Cóż, ludziom przytrafia się zawał serca również w ciągu doby po czesaniu psa. Dodajmy, że we wszystkich trzech badaniach łącznie (czyli na sto tysięcy osób monitorowanych przez średnio dwa miesiące) stwierdzono tylko jedną śmierć przypisaną COVID-19 (było to w grupie placebo).

Również i „lżejsze” skutki uboczne bywają jednak kłopotliwe. Przyjrzyjmy się, czego z grubsza może się spodziewać osoba przyjmująca szczepionki Pfizera i Moderny (Oxford-AZ nie podaje w swoim artykule częstości występowania odczynów „nie poważnych”, czyli poniżej poziomu 4).

Ok. 80 proc. szczepionych ­odczuje ból (w porównaniu z 10-20 proc. u osób, którym wstrzyknięto sól ­fizjologiczną), z czego ok. 10-30 proc. umiarkowany (utrudniający życie codzienne), a ok. 1-3 proc. silny (taki, że „trudno się skupić”). Zaczerwienienie i opuchlizna wystąpią u ok. 1 osoby na 10. W ciągu 1-3 dni po wkłuciu nieco więcej niż połowa osób będzie odczuwała zmęczenie, ból głowy, ból mięśni lub ból stawów (w różnych kombinacjach). Po lek przeciwgorączkowy sięgnie ok. 30-50 proc. osób, a u ok. 10 proc. (zwłaszcza przy drugiej dawce, która w obu szczepionkach tolerowana jest gorzej) pojawi się gorączka powyżej 38°C. To nie zdarza się już prawie nigdy w grupie placebo. U mniej więcej jednej osoby na 100 gorączka przekroczy 39°C, ale przypadki przekroczenia 40°C są bardzo rzadkie i zbliżone do „szumu” statystycznego. Dodajmy, że osoby starsze tolerowały szczepionkę nieco lepiej niż młodsze – a może po prostu nie zwracały uwagi na skutki uboczne lub rzadziej je zgłaszały?

Bez objawów

Od samego początku badań nad szczepionką głośno dyskutowane było przypuszczenie, że wszelkie szczepienia domięśniowe mogą nie wytworzyć odporności „sterylizującej” w górnych drogach oddechowych (których błona śluzowa wyposażona jest jak gdyby w swą własną gałąź układu odpornościowego). W takim razie chronione byłyby płuca – szczepionka zapobiegałaby ostrym przypadkom COVID-19, ale nie infekcji bezobjawowej. Osoba zaszczepiona mogłaby więc mieć wirusa w nosogardle i zarażać.

Z punktu widzenia badań klinicznych sprawa jest prosta: we wszystkich trzech przypadkach monitorowano wyłącznie chorobę z objawami. Aby ktoś został uwzględniony jako „chory na COVID-19”, musiał najpierw zgłosić się z jednym lub więcej spośród typowych objawów (gorączka, kaszel, trudności ze złapaniem oddechu, utrata węchu itp.), a następnie uzyskać wynik dodatni w badaniu laboratoryjnym na obecność wirusa. Wszyscy trzej producenci piszą więc wyraźnie, że zebrane przez nich dane nie są w stanie odpowiedzieć na pytanie, czy ich szczepionki zapobiegają infekcji bezobjawowej i zarażaniu przez osoby zaszczepione. Wstępne oszacowanie skuteczności szczepionki w zapobieganiu infekcji bezobjawowej przedstawił Oxford, jednak „słupki błędu” są gigantyczne (skuteczność 27 proc. [95 proc. CI: -17–55 proc.]). Wydaje się więc, że osoby zaszczepione powinny stosować się do reżimu sanitarnego i myśleć o sobie jako o kimś, kto wciąż może potencjalnie zarażać koronawirusem.

Kolejne ważne pytanie dotyczy tego, jak długo utrzymuje się odporność. I tutaj nie otrzymujemy jednak odpowiedzi.

Raz, oczywiste ograniczenia czasowe. Nie da się odpowiedzieć na pytanie o utrzymywanie się odporności po pół roku, gdy raport pisze się cztery miesiące po zaszczepieniu pierwszej osoby i tego samego dnia, kiedy zaszczepiono ostatnią.

Co więcej, w artykułach brakuje informacji o poziomach przeciwciał we krwi uczestników. To już bardziej zaskakujące, a odpowiedź tkwi zagrzebana w ­protokołach badań klinicznych. Okazuje się, że poziomy przeciwciał u uczestników sprawdza się regularnie, ale w dużych odstępach (np. tydzień, dwa tygodnie, ­miesiąc – a potem dopiero pół roku) – i autorzy raportów Pfizera i Moderny „wpadli” właśnie w taką lukę. Dokładne dane poznamy dopiero po skończeniu badań, za około półtora roku. Ostateczną odpowiedź na pytanie o długotrwałą odporność przynieść zaś mogą tylko czas oraz szczegółowe badania, wykraczające poza prosty test laboratoryjny na poziom przeciwciał, który nie jest ostateczną wyrocznią w sprawie stanu naszej odporności.

Nie wiemy również na pewno, czy szczepionka będzie skutecznie chronić przed nowymi szczepami koronawirusa – nie dysponujemy jeszcze danymi, które pozwalałyby to jednoznacznie rozstrzygnąć, choć wstępne przewidywania są optymistyczne (zob. ramka).

A co z Oxford-AstraZeneca?

W porównaniu z preparatami Moderny i Pfizera badania kliniczne nad szczepionką Oxford-AZ przebiegały w dużo bardziej zawiły sposób – warto więc opisać je osobno, zwłaszcza że dobrze ilustrują ogrom problemów wiążących się z „przyśpieszoną ścieżką” badań klinicznych.

Na dobrą sprawę były to cztery badania kliniczne: jedno prowadzone w Brazylii, jedno w RPA i dwa w Wielkiej Brytanii. Gdy powstawał raport dla „The Lancet”, dwa z nich wciąż były w fazie I/II, wskutek czego redaktorzy tego czasopisma odmówili wzięcia pod uwagę ich wyników, a cała pula 24 tys. uczestników została uszczuplona do 11 636 osób. Co więcej, w różnych badaniach stosowano różne placebo (czasem samą szczepionkę przeciw meningokokom MenACWY, czasem łącznie z solą fizjologiczną), różne metody dawkowania oraz różne odstępy między dawkami (od kilkutygodniowego po nawet kilkumiesięczny). Ba, w jednym z badań początkowo zapowiedziano podawanie tylko jednej dawki, jednak później – gdy okazało się, że dwie dawki sprawdzają się lepiej – zgłoszono zmianę protokołu i zaczęto doszczepiać uczestników. Dalej: w badaniach początkowo w ogóle nie brały udziału osoby w wieku powyżej 56 lat, które zaproszono później, i nawet teraz stanowią one zaledwie 12 proc. całej populacji: to dlatego skuteczność szczepionki w starszej grupie wiekowej nie mogła zostać ustalona.

Redaktorzy „The Lancet” początkowo nie zgodzili się na publikację tego ­raportu, twierdząc, że uczestników tych czterech badań nie można traktować jako jednej populacji testującej jedną szczepionkę. Autorzy wykonali więc na ich prośbę (właśnie dlatego na producentów nasyłamy recenzentów!) drugą turę analiz, włączając do niej starannie wyselekcjonowane podgrupy z każdego badania tak, aby ostatecznie tworzyły statystycznie jednorodną populację. Niestety mniejszą.

Casus szczepionki Oxford-AZ dobrze ilustruje problemy wynikające z doskonalenia swojego produktu na bieżąco. 27 grudnia prezes AstraZeneca, Pascal Soriot, ogłosił z dumą, że znaleziona została „zwycięska formuła” dla ich szczepionki – prawdopodobnie chodzi o jakiś wariant protokołu LD/SD (dawka niska/dawka normalna), który w raporcie rokował najlepiej. Rzecz w tym, że tego typu „odkryć” dokonuje się zwykle jeszcze przed rozpoczęciem fazy III, a nie na osiem dni przed zaszczepieniem pierwszej osoby (którą był 82-letni Brytyjczyk)... Czysto teoretycznie – w idealnym świecie – owa „zwycięska formuła” powinna być przecież testowana przez dwa lata w toku fazy III badań klinicznych.

Wnioski

Wygląda na to, że mamy przynajmniej dwie wysoce skuteczne – w grupie 18-65 lat – szczepionki, niemal na pewno niewywołujące żadnych poważnych skutków ubocznych niezależnie od wieku (choć u wielu osób może wystąpić szereg łagodniejszych objawów, rozwiewających się w ciągu dwóch-trzech dni). To znakomita wiadomość, biorąc pod uwagę to, jak poważne objawy może wywoływać choroba – i jak wiele ofiar wciąż pochłania. Wyniki skuteczności dla osób w wieku 65-75 lat są „obiecujące”, jednak dla osób w wieku powyżej 75 lat nie możemy jeszcze opierać się na bezpośrednich danych. Pozostaje nam ogólna wiedza medyczna, z której wynika, że szczepionki skuteczne i bezpieczne w grupie 18-75 nie powinny dawać radykalnie różnych efektów w grupie najstarszej.

Intensywne prace nad szczepionkami doprowadziły zarazem do wielu odkryć, które powinny w przyszłości zaprocentować kolejnymi technologiami. Obiecująco zapowiada się zwłaszcza przyszłość szczepionek mRNA, które uznawane są za potencjalnie bezpieczniejsze (już choćby dlatego, że w ogóle nie wprowadzamy do organizmu wirusa, nawet osłabionego, tylko nietrwałe „ulotki”) oraz łatwiej i szybciej poddające się modyfikacjom, choćby w reakcji na mutacje wirusa (zawarty w „ulotce” przepis możemy bardzo precyzyjnie zmieniać). Już teraz trwają prace nad szczepionkami mRNA przeciw grypie, eboli czy wściekliźnie, ale też zastosowaniem tej samej platformy w onkologii – układ odpornościowy można bowiem również próbować nasłać na nasze własne komórki nowo­tworowe.

Teraz pozostaje nam śledzenie kolejnych spływających danych. Każde następne zaszczepienie, każde zachorowanie i każdy odczyn niepożądany sprawiają, że słupki błędów na wykresach skuteczności i bezpieczeństwa szczepionek stają się węższe.

Już dziś producenci wiedzą więcej o działaniu swoich produktów, niż to wynika z cytowanych raportów, a pierwsze solidne niezależne doniesienia po szczepieniach masowych są optymistyczne, jak choćby opublikowane 6 stycznia przez amerykańską agencją zdrowotną CDC podsumowanie częstości występowania reakcji alergicznych u niemal dwóch milionów osób zaszczepionych produktem Pfizera: sytuacja nie budzi niepokoju.

Jak zaś wynika choćby z przypadku raportu Oxford-AZ, krytyczne oko niezależnych naukowców patrzących na komplet danych jest absolutnie niezbędne, aby rzetelnie ocenić zapewnienia producentów. Tempo wprowadzania szczepionek do obrotu jest tak duże, że polityka i służba zdrowia wyprzedzają naukę: kolejne miliony ludzi zostaną zaszczepione, zanim otrzymamy następny syntetyczny, jawny i „przetrzepany” przez redaktorów i recenzentów „NEJM” czy „The Lancet” raport, który – wszystko na to wskazuje – utwierdzi nas w przekonaniu, że warunkowe dopuszczenie do obrotu było dobrą decyzją. ©℗

SZCZEPIENIA W POLSCE: AKCJA WCIĄŻ NIE NABRAŁA ROZPĘDU

Ponad 700 tys. ­Polaków zaszczepiono od końca grudnia. Oznacza to, że po miesiącu od rozpoczęcia akcji nie udało się nawet zakończyć szczepień „grupy zero” – pracowników ochrony zdrowia. Tymczasem ruszyły zapisy seniorów z „grupy pierwszej”. W minionym tygodniu korytarze przychodni i ulice przed nimi zapełniły się długimi kolejkami chcących zarejestrować się starszych ludzi. Epidemiolodzy ostrzegają, że dopuszczenie do takich sytuacji grozi rozniesieniem się koronawirusa w grupie najbardziej zagrożonej ciężkim przebiegiem COVID-19.

KLUCZOWYM PROBLEMEM jest niewystarczająca liczba dawek, którą dysponuje Polska. Pfizer ze względu na modernizację fabryki w Belgii czasowo ograniczył dostawy dla krajów Unii Europejskiej. Polski rząd tylko w niewielkim stopniu naruszył rezerwy przeznaczone na drugie dawki – co na cały tydzień zahamowało szczepienia „grupy zero”. Miejsca dla seniorów skończyły się też niezwykle szybko – wielogodzinne stanie w kolejce lub „wiszenie” na linii telefonicznej w wielu przypadkach okazywało się bezowocne. Jak ujawnił Onet, rząd zaapelował do punktów szczepień, by nie rejestrowały nowych pacjentów na wolne terminy do 21 lutego. Akcja nie może nabrać rozpędu i nie ­nabierze jej jeszcze długo: kilka tysięcy punktów szczepień populacyjnych będzie przyjmowało tylko 30 pacjentów tygodniowo. Sytuacja nie poprawi się do czasu, aż w magazynach Agencji Rezerw Materiałowych nie pojawią się – masowo – szczepionki od innych producentów. ©(P) MAM

MUTACJE A ODPORNOŚĆ

Pod koniec 2020 r. w RPA oraz Wielkiej Brytanii wykryto szczepy wirusa, które błyskawicznie wypierały w populacji inne warianty – co sugeruje, że oba są bardziej zakaźne od swoich krewniaków (zgodnie ze wstępnymi szacunkami wariant „brytyjski” nawet o ok. 50 proc.). W obu nowych szczepach wirusa doszło do kilku mutacji w białku S – czyli w „wytrychu”, przy pomocy którego koronawirus dostaje się do wnętrza ludzkich komórek i tam namnaża. Na podstawie tego samego białka obecnie dostępne szczepionki uczą układ odpornościowy rozpoznawać i atakować patogen. Pojawia się więc pytanie, co istnienie nowych szczepów, których obecność potwierdzono już w wielu miejscach na świecie, oznacza dla osób zaszczepionych?

Jak na razie dysponujemy tylko wstępnymi wynikami badań. Sugerują one, że skuteczność szczepionek w przypadku nowych szczepów może być ­nieco niższa – ale nadal powinna być zadowalająca. Przynajmniej część przeciwciał ­wyprodukowanych przez układ odpornościowy po podaniu szczepionki zdolna jest do unieszkodliwienia zmutowanej wersji wirusa – ponieważ biorą one za cel różne obszary białka S. Mówi się także, że mutacje nie będą wpływać na zachowanie różnych komórek odpornościowych pomagających w zwalczaniu infekcji. Producentom w ostateczności zawsze pozostaje możliwość przygotowania odpowiedniej modyfikacji – co w przypadku technologii mRNA nie będzie trudne. ©(P) ŁK

DLACZEGO SAME SZCZEPIONKI NIE ZAKOŃCZĄ PANDEMII

Chęć zaszczepienia i krzepiące słowa polityków to jedno; zakontraktowane dostawy i możliwość zapłacenia za nie – to drugie. Globalne, ­solidarne doświadczenie pandemii nie obejmuje już dystrybucji szczepionek, gdzie nierówności zwykle pokrywają się z majętnością poszczególnych krajów.

KANADA JESZCZE ­JESIENIĄ kupiła awansem po 10 dawek na obywatela. Unia Europejska zarezerwowała 600 mln dawek szczepionki Pfizer-BioNTech, czyli prawie połowę całej jej produkcji do końca 2021 r. Państwa o niższych dochodach muszą polegać na stworzonej przez WHO koalicji zakupowej COVAX, która zapłaciła za pół miliarda dawek i obiecała do nich równy dostęp. ­Pierwsze dostawy szczepionki na licencji AstraZeneca, przeznaczonej głównie dla krajów Afryki, opuściły już zakład w Indiach. Wystarczy ich jednak na zaszczepienie jednej piątej populacji – w tych państwach ochrona przed koronawirusem będzie dotyczyć tylko najbardziej narażonych.

POLITYKA TEŻ MA ZNACZENIE: chińskie i rosyjskie szczepionki rezerwują m.in. Turcja, Serbia, Meksyk i Nepal. Niektóre państwa dzielą się z sąsiadami: Australia programem szczepień obejmuje wyspy ­Oceanii, Chiny oferują dawki Mjanmie i Kambodży. ­Nadzieją na lepszy dostęp dla państw uboższych są nowe szczepionki – m.in. jednodawkowa Johnson & Johnson (miliard dawek do końca roku). Do 25 stycznia zaszczepiono 58 mln ludzi – 0,8 proc. populacji świata. ©(P) ŻYM